Genteknologi på full fart inn i klinisk odontologi

Per S Thrane

Genteknologi er blitt en del av vår hverdag. Deler av maten vi spiser og vaskemidlet vi bruker hver dag er allerede foredlet ved hjelp av genteknologiske metoder. På en rundtur i USA nylig fikk jeg servert noen nydelige tomater – dyp røde, faste og smakfulle – foredlet ved hjelp av genteknologi. Tomatene kunne fraktes ferdig modne, råtnet ikke så fort som andre tomater og kunne derfor lagres lengre – ble jeg fortalt. Men en behøver ikke reise til USA for å oppleve "genteknologisk utviklet" mat, metodene preger i dag i stor grad vår egen foredling av husdyr og kulturplanter på samme måte som den preger biomedisinsk forskning.

Tiden skulle derfor være moden for noen artikler om genteknologi i Den norske tannlegeforenings tidende. Tidsskrift for Den norske lægeforening presenterte allerede i 1989 en serie artikler under temaet: genteknologi.

Vi (professor Espen Dietrichs og undertegnede) har høstet positive erfaringer med en maxikursserie i oral biologi og medisin rettet mot allmennpraktiserende tannleger, hvor basal molekylær forståelse har vært et av hovedsiktemålene. Det er derfor åpenbart et behov hos dagens praktiserende tannleger for mer kunnskap om genteknologi og molekylær forståelse av såvel normale som patologiske prosesser.

I disse artiklene om genteknologi har vi lagt spesiell vekt på enkelhet og klarhet i fremstilling og forklaring av vanskelige begreper. Det er imidlertid alltid slik at nye fagområder "lever sitt eget liv" i den forstand at de bruker en egen terminologi som kan virke ekskluderende på uinnvidde. Slik er det også i utpreget grad med genteknologien.

Genteknologi er kommet for å bli og vil få en stadig mer sentral plass i vår hverdag og vårt virke som tannleger. Våre pasienter vil i økende grad bli eksponert for genteknologiske nyvinninger, ikke minst gjennom mediene. I vår kliniske hverdag ser vi allerede i dag at kunnskap om oral sykdom og valg av behandlingsmetoder forutsetter kjennskap til fagfeltet genteknologi – et fagfelt som mange av dagens tannleger ikke har fått noen tilfredsstillende undervisning i gjennom studietiden.

Artiklene tar sikte på å gi et lite innblikk i deler av fagfeltet. For en mer samlet fremstilling henvises til egnede lærebøker.

Et kort historisk tilbakeblikk

Sett i lys av den senere tids eksplosjonsartede utvikling av genteknologi tok det menneskeheten lang tid å få innsikt i prinsippene for arvelighet. Det hører til menneskehetens store, intellektuelle prestasjoner at arveanlegg ble identifisert ved en teoretisk og matematisk behandling av observasjoner av egenskaper hos foreldre og avkom og ikke gjennom et studium av det fysiske grunnlag for nedarving. Gregor Mendel identifiserte arvefaktorer rent teoretisk i 1865 mens Thomas Hunt Morgan bidro til å klargjøre hovedprinsippene for arv (ca 1910).

Men allerede Hippokrates skjønte at både normale og patologiske trekk var arvelige, selv om han ikke fikk tak i mønsteret. I en tekst som tilskrives han heter det at "Sæden produseres fra hele kroppen, frisk fra friske deler, syk fra syke deler. Følgelig vil som en regel flinskallet få flinskaller, blåøyd få blåøyd, og skjeløyd få skjeløyd (avkom). Når samme lov gjelder for andre lyter, hva kan da hindre at langskallete får langskallete?" At "sæden" ble dannet ved en samling av elementer fra hele kroppen (pangenese), var en forestilling biologer hadde i flere tusen år, fra Anaxagoras i Athen til Darwin i London. Først i 1944 viste Osvald Avery at gener er DNA i kromosomene. Det genetiske alfabet består faktisk bare av fire bokstaver (baser), og språket er bygget opp av ord på tre og tre bokstaver – som utgjør den genetiske kode.

Et viktig bidrag til forståelse kom i 1953 da Watson og Crick viste at basene er parret etter bestemte mønstre som resulterte i en dobbelttrådet DNA spiralstruktur. Spiralstrukturen gir unike muligheter for stabilitet og pakking i små volum, dobbelttrådene gir unike muligheter for kontrollert avlesning, kopiering og reparasjon. Alt i alt en svært hensiktsmessig organisering. Hvis man tenker seg at DNA-spiralene i alle cellene i et menneske brettes ut og legges etter hverandre, vil de nå fire ganger rundt månen! Samtidig kan alle arvelige egenskaper til hele jordens befolkning faktisk lagres i kun ca 30 mg DNA.

Fra gen til protein

De arvelig betingede egenskaper kommer til uttrykk gjennom et samspill mellom organismens proteiner og andre stoffer (karbohydrater og lipider) som proteinene bygger opp og omdanner eller bryter ned. Produksjonen av protein i en celle foregår i to hovedtrinn, avskrift (transkripsjon) og oversettelse (translasjon). Først overføres den genetiske informasjonen i DNA-molekylet til et RNA-molekyl. Det genetiske budskap blir skrevet av ved at det bygges opp et RNA-molekyl med arveanleggets DNA-molekyl som modell. Deretter styrer RNA-molekylet oppbyggingen av et protein, hvor det genetiske budskap blir oversatt fra nukleinsyre til protein. En av de etterfølgende artikler omtaler noen nye aspekter i forståelsen av disse molekylære prosesser (1).

Prosessene er underlagt en nøye kvalitetskontroll og feil som måtte oppstå før, under og/eller etter oversettelsen av DNA, rettes kontinuerlig opp ved hjelp av en rekke forskjellige enzymer. Kjennskap til disse enzymene og en dypere forståelse av arvematerialets oppbygning og funksjon har resultert i utvikling av nye og langt mer effektive genteknologiske metoder. Mens det tidligere var nødvendig med en vevsmengde på noen tusen tonn (!) for å isolere 1 mg av et gen, er det i dag nok med en celle.

Konsekvenser for odontologisk diagnostikk og behandling

Nye oppdagelser om arvemassen gir et stadig bredere grunnlag for diagnostikk og behandling. Utvikling av nye og mer effektive vaksiner vil helt sikkert sette sitt preg på også den odontologiske hverdag. Visse arvelige sykdommer med spesiell interesse for tannleger (f eks X-bundet amelogenesis imperfecta) kan i dag påvises direkte i blodprøver fra pasienten, og det er ventelig at slik gentesting vil øke betydelig i omfang. Ettersom strukturen til alle gener i kroppen (ca 100 000) vil bli kjent i løpet av de neste 2–3 år, vil det strukturelle grunnlag for slik påvisning være tilstede. Når vi vet at det er i størrelsesorden 500 forskjellige arvelige syndromer som berører orale strukturer, vil vi her kunne forvente en betydelig diagnostisk gevinst. Konsekvenser av dette nye kunnskapstilfang for forebyggelse og behandling av orale sykdommer og utviklingsforstyrrelser ligger noe lenger fremme i tid, og det er klart at det her vil være klare begrensninger for hva som er gjennomførbart – begrensninger som snarere er av etisk enn teknisk art.

Helsevesenet må i økende grad prioritere og allokere ressurser der behovet er størst og der det gir den største helsemessige gevinst. Vi har gjennom systematisk arbeid lykkes i å påvirke og forbedre våre pasienters orale helseatferd. Dette muliggjør en økt innsats for risikogrupper. I denne utvelgelsen av risikoindivider/grupper vil den nye molekylærbiologiske viten være til god hjelp.

Vi har fortsatt mange lidelser i munnhulen med uklar etiologi og patogenese. Dette har medført usikkerhet med henblikk på klassifisering av lidelsene og tilfeldig og empirisk basert symptomatisk behandling. After og lichen planus er eksempler på slike lidelser hvor en bedre molekylær forståelse av sykdomsprosessen forhåpentligvis vil fremskaffe ny og mer effektiv behandling.

Det er tankevekkende at forståelsen av en så vanlig tilstand som periodontitt fortsatt er så mangelfull. Molekylærbiologien vil forhåpentligvis kunne bidra til en nærmere karakterisering (og klassifisering) av de utløsende infeksiøse agens, og en bedre forståelse av inflammasjonsprosessen. Dette er nødvendig for å klarlegge om tilstanden skal rubriseres som en infeksjonssykdom i ordets rette betydning, eller er mer å betrakte som en infeksjonsutløst inflammasjonstilstand.

Genteknikken gir mulighet for rask og sikker mikrobiologisk diagnostikk, og bedre inndeling og systematisering av mikrober. Lettere tilgjengelighet har lett for å resultere i økt bruk av en tjeneste, og jeg tillater meg å minne om at det er viktig å legge til grunn de samme strenge kriterier for bruk av mikrobiologisk diagnostikk nå som tidligere (selv om tannlegene nå har fått en refusjonsordning på linje med legenes).

DNA-teknikk har gitt muligheten til produksjon av farmakologiske preparater som tidligere var umulig å syntetisere eller isolere. Kroppen vil selv ta seg av de fleste infeksjoner, bare den får tid og anledning. Og det bør den få i langt større grad enn i dag, der man alt for raskt tyr til medikamentell behandling av banale, selvbegrensende infeksjoner. Tannlegene skal ha ros for at de i større grad enn medisinerne har klart å begrense sin antibiotikabruk – noe de bør fortsette med.

Ingen av oss drømte om at det så raskt skulle være mulig å identifisere de enkelte gener biokjemisk og analysere deres struktur nukleotid for nukleotid. Klinikken blir nå tilført en diagnostisk presisjon hinsides alle tidligere metoder, mens den terapeutiske gevinst ennå krever teknologiske gjennombrudd som kanskje lar vente på seg. Selv om vi etterhvert vet svært mye om genenes struktur, vet vi tilsvarende lite om deres funksjon. Bruk av såkalte ribozymer kan vise seg å bli en nyttig metode i slike funksjonelle studier av gener (2). Metoden har også et stort fremtidig potensiale som nytt behandlingsprinsipp ved blant annet virussykdommer og kreft.

Genteknologi i odontologisk forskning

I dag oppfattes genetikk med selvfølgelighet som et fundamentalt basalfag innen biomedisin. Derfor er genteknologi langt fra noe som bare har sin anvendelse i de medisinsk-genetiske laboratorier. Det er i dag blitt et sentralt instrument også i klinisk forskning og er bærende i fag som mikrobiologi, immunologi, patologi, periodonti og oral medisin. Et sitat fra en statusrapport om odontologisk forskning i USA som Harald Løe nylig presenterte, skulle underbygge dette: "Seminal gene transfer experiments were conducted recently at the National Institute of Dental Research (NIDR) in which human and bacterial genes were introduced into salivary glands of rats to make the cells produce functional proteins. The significance of this research is far-reaching and may presage an extremely exciting phase in the evaluation of oral health research" (H Løe, J Dent Res 7 1995; 74: 630).

Også ved begge de odontologiske fakulteter i Norge pågår det nå genteknologisk basert forskning på høyt nivå. Den første doktorgraden basert på utstrakt bruk av genteknologi ble forsvart i Oslo i 1996: "On the Molecular Biology of Tooth Formation. Biomineralization, Structure, Evolution and Genetics of Calcified Dental Tissues"ª ved Ståle Petter Lyngstadaas med blant andre professor Kåre Berg som opponent. Det er tankevekkende at dette skjedde ca tretti år etter at Kåre Berg selv ble tilsatt som den første professor i medisinsk genetikk i Norge (i 1967). Nå er det på tide at resten av tannlegestanden får ta del i denne spennende utviklingen.

Referanser

1. Berner HS, Lyngstadaas SP, Thrane PS. Hvordan kan et gen gi mange forskjellige produkter? Alternativ spleising. Nor Tannlegeforen Tid 1999; 109: 338–40.

2. Thrane PS, Berner HS, Lyngstadaas SP. Ribozymer – et fremtidig behandlingsprinsipp ved virussykdommer og kreft? Nor Tannlegeforen Tid 1999; 109: 342–4.

PSThrane

Nøkkelord: Behandling; Diagnostikk; Forskning; Genteknologi