Leppe-kjeve-gane-spalte: en oversikt

Gunvor Semb, Frank Åbyholm, Rolf S.Tindlund og Rolv Terje Lie

Leppe-kjeve-gane-spalte: en oversikt

Leppe-kjeve- og/eller ganespalte er den alminneligste medfødte misdannelsen i hode- og hals-regionen og opptrer hos ca. 2 per 1000 levende fødte. I Norge fødes årlig ca. 100–130 barn med ulike spaltetyper. Spaltene kan deles inn i tre hovedgrupper: 1. Leppe-kjeve-spalte 2. Ganespalte og 3. Leppe-kjeve-gane-spalte. Årsaken er trolig multifaktoriell, dvs. involverer flere gener og miljøfaktorer.

Det er store forskjeller i spaltenes størrelse og utstrekning, og behandlingsopplegget og sluttresultatet for den enkelte pasient kan variere sterkt. Hos barn med spalte sees ofte forstyrrelser i tale- og språkutviklingen, hørselen og tann- og bittutviklingen og ansiktets utseende vil være preget av den medfødte misdannelsen. Barn med spalte kan derfor ha problemer i den psykososiale utviklingen. Spaltene representerer et bredt spektrum av kliniske utfordringer som krever koordinert innsats fra flere faggrupper. I Norge har vi hatt et sentralisert behandlingopplegg i mer enn 50 år, og komparative studier viser at våre behandlingsresultater er overveiende gode.

Leppe-kjeve- og/eller ganespalte er den alminneligste medfødte misdannelsen i hode- og hals-regionen. Spalter i leppe og gane kan oppstå hver for seg eller i kombinasjon med hverandre eller med andre misdannelser.

Forekomst
I Norge fødes det ca. 100–130 barn med leppe-kjeve- og/eller ganespalte hvert år. Norge har en av verdens høyeste registrerte forekomster av leppe-kjeve-gane-spalte i henhold til offentlig statistikk (1). Nærmere 0,2 % av alle nyfødte har leppespalte med eller uten ganespalte (2) . I en nyere studie er det vist like høy forekomst på Filippinene (3). Om arv eller spesielle miljøfaktorer slår sterkere ut i Norge enn i andre land vet vi ikke. Forekomsten av ganespalte uten leppespalte ligger på vel 0,1 % i Norge og er ikke spesielt høy i forhold til andre land.

Tall fra norske søskenflokker viser at risikoen for at neste barn får leppespalte er 4,1 % dersom forrige barn hadde leppespalte (4). Dersom mor har hatt leppespalte, er risikoen 4,7 % for at hennes barn skal få leppespalte. Tallene for ganespalte viser en tilsvarende økt risiko.

Åsaker til spalter
At leppe-kjeve-spalte (med eller uten ganespalte) er genetisk forskjellig fra isolerte ganespalter ble påvist av Fogh-Andersen (5). Den sterke tendensen til at spalter gjentar seg innenfor familier har ført til omfattende forskning omkring arvelige årsaker. Miljøfaktorer i familien kan selvfølgelig også bidra til at en familie har høy risiko.

Man har ikke kommet langt i å identifisere de gener som kan ha betydning, men forskningen på dette området er for tiden meget omfattende, og en rekke gener undersøkes (6).

De miljøpåvirkningene vi med størst sikkerhet vet kan føre til spalter er enkelte medikamenter brukt ved epilepsi (7) og alvorlige former for acne (8). Andre miljøfaktorer som er i søkelyset som mulige teratogener er røyking (9,10), alkohol (11), og stort inntak av A-vitamin i pilleform (12). Et regelmessig tilskudd av B-vitaminet folat er rapportert til å redusere risikoen for spalte (13). Men det skal understrekes at ingen av disse antagelser er fastslått med sikkerhet.

Miljøfaktorer kan bestemme hvordan gener påvirker utviklingen av et foster. Tilsvarende kan gener bestemme hvor sårbar en person er for bestemte miljøpåvirkninger. Gener som styrer viktige stoffskifteprosesser, for eksempel MTHFR-genet, som innvirker på hvordan kroppen gjør seg nytte av folat, kan ha innflytelse på utvikling av spalter. I forbindelse med nedbryting av visse typer legemidler er det også mulig at genetiske forskjeller kan få betydning. Det kan dermed tenkes at bruken av bestemte legemidler ikke er like viktig å unngå for alle mødre. Forskning omkring årsaker til leppe-kjeve-gane-spalte prøver i økende grad å identifisere genetisk betinget sårbarhet for å øke mulighetene til å oppdage skadelige miljøpåvirkninger. Flere undersøkelser kobler nettopp arv og miljø på en slik måte.

Foreldre som har fått barn med spalte etter 1996 har blitt invitert til et norsk prosjekt (SAM-prosjektet) som tar sikte på å avdekke mulige årsaker til leppe-kjeve-gane-spalte. Prosjektet er et samarbeid mellom de Plastikkirurgiske avdelingene ved Rikshospitalet og Haukeland sykehus og Medisinsk fødselsregister. Ernæringsinstituttet og Pediatrisk forskningsinstitutt ved Universitetet i Oslo deltar også. Det innhentes både spørreskjema og blodprøver fra deltakerne. Ved begynnelsen av august 2000 har prosjektet rekruttert 460 pasientfamilier og 571 kontrollfamilier, en oppslutning på henholdsvis 92 % og 83 %.

Et internasjonalt samarbeidsprosjekt innen dette feltet, "EUROCRAN" er også nettopp blitt finansiert via "EUs femte rammeprogram for forskning og teknologisk utvikling, 2000–2005". Et av målene for "EUROCRAN" er å bidra i et globalt initiativ fra Verdens Helseorganisasjon vedrørende behandling og forebyggelse av kraniofaciale misdannelser. Det kan bli spennende tider vi går i møte.

De ulike spaltetypene
Leppe-kjeve og/eller gane-spalte skyldes manglende sammensmelting av de laterale og mediale nesefremspring og maksillærfremspringene, embryologiske prosesser som vanligvis finner sted mellom 5–11 fosteruke.

Den mest brukte klassifiseringen av de ulike spaltetypene har sitt utgangspunkt i ansiktets embryonale utvikling (14). I den orofaciale morfogenesen finnes to basalt forskjellige utviklingsstadier: dannelsen av den primære gane (leppe og kjevekam inntil foramen incisivum) i 5–6 fosteruke og den sekundære gane (den harde og bløte gane) i 9–11 fosteruke. Dette har gitt opphav til følgende inndeling:
1. Leppe-kjeve-spalte (spalte i den primære gane)
2.Isolert gane-spalte (spalte i den sekundære gane)
3.Leppe-kjeve-gane-spalte (spalte i både den primære og sekundære gane)

Det er store variasjonsmuligheter innen hver hovedgruppe, og bildene (Fig. 1–5) viser bare noen eksempler av mange spaltetyper innen hver hovedgruppe. Alle spalter kan være inkomplette eller totale. Spalter i gruppe 1 og 3 kan være enkeltsidige eller dobbeltsidige. En spalte i den primære gane kan være begrenset til bare leppen, men ofte er også kjevekammen involvert (Fig.1). De isolerte ganespaltene kan variere fra en liten defekt i den bløte gane til en spalte som når frem til foramen incisivum (Fig. 2). En spesiell type ganespalte er den submukøse (også kalt skjult ganespalte) hvor defekten i den bløte ganes muskulatur er dekket av slimhinne og derfor ikke alltid blir diagnostisert ved fødselen.

Leppe-kjeve-gane- spaltene er illustrert i figurene 3–5. Når disse spaltene er totale, er overkjeven fullstendig delt i to (Fig. 3, enkeltsidig totalspalte) eller i tre (Fig. 5, dobbeltsidig totalspalte). Morfologien varierer sterkt. Fig. 4 viser en inkomplett enkeltsidig leppe-kjeve-gane-spalte hvor det er en benet forbindelse over deler av den harde gane.

Leppe-kjeve-spalte utgjør ca. 25 % og leppe-kjeve-gane-spalte ca. 35 % av spaltepopulasjonen og opptrer oftere hos gutter enn hos jenter. De enkeltsidige spaltene er 3–4 ganger hyppigere enn de dobbeltsidige og forekommer dobbelt så ofte på venstre som på høyre side. De isolerte ganespaltene finnes oftere hos jenter og utgør ca. 40 % av spaltene.

Leppe-kjeve- og/eller ganespalte kan også forekomme som del av et syndrom. Det hevdes fra enkelte hold at mellom 40–65 % av barn født med spalter har andre medfødte anomalier hvorav noen ikke diagnostiseres før senere i oppveksten (15). I dette temaheftet omtales spalter som forekommer isolert uten å være del av et syndrom.

Kort oversikt over spalteproblematikken
For de aller fleste foreldre er det et sjokk å få et barn med en misdannelse midt i ansiktet. Mange undersøkelser viser at foreldrene trenger mye omsorg, støtte og god og riktig informasjon i den første tiden (16). Hvis spaltemisdannelsen omfatter en gane-spalte kan dette føre til umiddelbare problemer med matingen av barnet, og kyndig hjelp og veiledning er ofte nødvendig.

Med spesielle undersøkelsesmetoder kan i dag de største leppe-kjeve eller leppe-kjeve-gane-spaltene sees på ultralyd i 4–5 fostermåned. Dersom en spaltediagnose blir stilt på dette tidspunkt i svangerskapet, har foreldrene tid til å bearbeide sine følelser før barnet blir født.

Den kirurgiske lukningen av spalten (ofte kalt primærkirurgien) foretas i Norge i første leveår. Spaltelukningen gir en umiddelbar og stor forbedring i barnets utseende, og den bløte ganen kan nå begynne å fungere. Dessverre etterlater fremdeles all kirurgi arrvev, og det er i dag ingen tvil om at arrvevet etter kirurgien kan hemme overkjevens videre vekst i varierende grad, særlig hos barn med totalspalter (17). Studier av uopererte individer med totalspalte, viser at en spaltet overkjeve har et normalt vekstpotensiale (selv om det selvsagt er uregelmessigheter i selve spalteområdet) (17). Pasienter med totalspalte er altså sårbare overfor kirurgien som blir foretatt i det første leveåret. Av hensyn til taleutviklingen og barnets utseende er det i dag ikke et alternativ å utsette primærkirugien til senere i oppveksten. Det er derfor av største betydning at den kliniske forskning setter alt inn på å finne de mest skånsomme operasjonsmetoder, de optimale tidspunkt for operasjonene og de kvaliteter som kjennetegner en god spaltekirurg.

Hos barn hvor spalten omfatter ganen sees ofte forstyrrelser i tale- og språkutviklingen. Ett problem kan være at den bløte ganen er for kort eller fungerer for dårlig til å stenge av luftpassasjen til nesen, slik at talen blir preget av en hypernasal klang. Andre forhold som resterende fistler og moderate til store malokklusjoner kan gi artikulasjonsproblemer. Barn med spalter i ganen har en høy frekvens av mellomørebetennelse pga. dårlig funksjon av øretrompeten. Dette kan føre til hørseltap som igjen kan forsinke tale- og språkutviklingen ytterligere. Ca. 70 % av alle barn med spalte i ganen er hovedsakelig munnpustere.

Tannutviklingen er også forstyrret hos barn med spalte, de vanligste problem er agenesier, misdannede tenner, ektopisk frembrudd, emaljehypoplasier og økt kariesfrekvens. Men den største utfordringen for kjeveortopeden i spalteteamet er likevel den gradvise veksthemmingen av overkjeven. Hvis den er stor, får pasienten en stadig mer konkav profil og underbitt (17). Den kjeveortopediske behandlingen foretas som regel i to faser, og resultatet er helt avhengig av hvor god veksten av overkjeven er hos den enkelte pasient. Pasienter som har en uttalt grad av veksthemming tilbys ortognatisk kirurgi etter avsluttet vekst. I tenårene får også de fleste med totalspalte tilbud om en radikal nesekorreksjon.

Det er ikke vanskelig å forstå at kommunikasjonsproblemer pga. tale- og språkvansker og et avvikende utseende kan representere en stor barriere for normal sosial integrering. Undersøkelser har da også vist at voksne som er født med totalspalte har større psykososiale vansker enn dem som ikke er født med spalte (18,19). For noen kan det være en livslang kamp å takle de psykososiale problemene som influerer på livskvalitet og påvirker samspillet i familien (16).

Behandlingsmodeller
Det er dessverre ingen enighet om hvordan spaltebehandlingen best skal gjennomføres. En undersøkelse har vist at, bortsett fra ti team som deltar i en randomisert kontrollert studie av primærkirurgi, er det ingen av 201 europeiske spalteteam som har samme behandlingsprotokoll (20). I de nordiske land er det lang tradisjon for sentralisert spaltebehandling. I andre land som Frankrike, Tyskland, Italia, Spania og inntil nylig Storbritannia, blir behandlingen oftest foretatt på lokale sykehus og klinikker som bare har et fåtall nye pasienter med spalte hvert år.

Konsekvenser av dårlig organisert spaltebehandling
I 1986 startet det første forsøket på en internasjonal komparativ studie hvor flere aspekter innen leppe-kjeve-gane-spalteproblematikken ble evaluert. Klinikere fra seks nord-europeiske spaltesentra møttes for så objektivt som mulig å sammenligne sine behandlingsresultater. Materiale fra 25–30 konsekutive pasienter med enkeltsidig totalspalte fra hvert senter ble undersøkt av et panel som besto av en representant fra hvert team. Logopedene hadde den største utfordringen av alle fordi de måtte evaluere talen for barn som snakket fem ulike språk.

Den viktigste konklusjonen fra denne studien var at behandlingsstandarden var forskjellig i de ulike sentra, og det var mye som tydet på at forklaringen lå i måten man organiserte spaltebehandlingen på (21). Undersøkelsen viste at team hvor behandlingen var desentralisert og utført av fagpersoner med liten erfaring, hadde dårlige resultat. I et spalteteam hvor behandlingen var totalt desentralisert hadde 48 % av pasientene så stor veksthemming av overkjeven at de trengte ortognatisk kirurgi. I sentra med sentralisert, velorganisert behandling trengte bare 6–10 % av pasientene ortognatisk kirurgi. For pasientene fra det dårligste senteret ble behandlingen også mye mer kompleks og kostbar (22). De trengte flere operasjoner, hadde langt flere behandlingstimer, dårligere tale, og den kjeveortopediske behandlingen varte i gjennomsnitt fire år lengre enn i de sentra hvor resultatene var best. Den endelige konsekvensen av desentralisert behandling synes å være en dramatisk større behandlingsbelastning for pasient og familie og økte helsekostnader fordi flere korrigerende operasjoner og behandlinger blir nødvendig.

På bakgrunn av disse funn synes det klart at store forbedringer kan oppnås uten økte kostnader ved å gå over til sentralisert behandling. Storbritannia har tatt konsekvensen av dette og gjennomfører for tiden en omorganisering av spaltebehandlingen. Tallet på spalteteam reduseres fra 57 til 10, et nasjonalt register for spalter er opprettet, og alle team er pålagt å gjennomføre standardisert materialinnsamling. En ekstern kvalitetsevaluering av behandlingsstandarden vil bli gjennomført med jevne mellomrom (23).

Utviklingen av spaltebehandlingen i Norge
Den spede begynnelse til et spalteteam i Norge kunne man finne allerede i midten av 1930-årene da protetiker Arne Bøhn begynte et samarbeid med logopeder ved Granhaug offentlige skole for talehemmede i Bærum (16,24). Den kirurgiske behandlingen av pasienter med spalte ble på denne tiden foretatt av kirurger ved lokale sykehus, ofte med katastrofale følger for overkjevens vekst og funksjonen av den bløte gane. Pasientene endte vanligvis opp med en dekkprotese som skulle bygge opp overkjeven i alle tre dimensjoner. Dekkprotesen ble ofte utstyrt med en obturator for å redusere nasalt luftutslipp ved tale.

De norske spalteentusiastene var inspirert av utviklingen i Danmark hvor man i 1937 hadde vedtatt en lov som påbød at alle med spalter skulle behandles av et tverrfaglig team, og operasjonene skulle foretas av én kirurg, slik at vedkommende etterhvert kunne opparbeide spisskompetanse. Det danske teamet ble pålagt sammen å evaluere resultatene av sin behandling. I Norge ble det jobbet iherdig med å få vedtatt en lignende lov, men krigen kom og satte en effektiv stopper for dette arbeidet. I 1945 begynte kjeveortoped Egil Harvold et nært samarbeid med Arne Bøhn i Oslo. Harvold var en pioneer i forståelsen av hvilken effekt kirurgien kunne ha på overkjevens vekst. De norske klinikerne forsatte presset på politikerne, og i 1947 fremla Helsedirektoratet en innstilling hvor det sto: "Samtlige nye tilfelle av barn født med spalter skal innrapporteres og registreres øyeblikkelig. All behandling skal dirigeres gjennom en sentraladministrasjon og all behandling, reiser og opphold skal bekostes av Staten". I 1949 kom to de første norske spesialistene i plastisk kirurgi tilbake til Norge etter endt videreutdannelse i England. En av dem var Halfdan Schjelderup som slo seg ned i Bergen, og den andre var Wilhelm Loennecken som bosatte seg i Oslo. Snart henviste alle lokale kirurger sine pasienter med spalte til disse to spesialistene.

Olav Bergland tok over arbeidet som kjeveortoped i Oslo-teamet i 1952 og hadde stor innflytelse på utviklingen av behandlingsprotokollen, både den kirurgiske og den kjeveortopediske. Han innså tidlig viktigheten av standardisert materialinnsamling slik at kvaliteten på behandlingen kunne evalueres, og nøt stor respekt for sin 35-årige innsats for barn med spalter her i Norge og internasjonalt.

I Iøpet av 50-, 60-, og 70-tallet ble det gjort store fremskritt innen alle felter av spaltebehandlingen. Operasjonsmetodene ble mer skånsomme, og dette resulterte i mange færre store malokklusjoner. Teamene har også sakte, men sikkert blitt utvidet fordi man innså nødvendigheten av å ha spesialiserte sykepleiere, psykolog/psykiater, sosialarbeider, oralkirurg og genetiker knyttet til arbeidet. Kjeveortopeden ekspanderte overkjeven, og behandlingen av alle pasienter med totalspalte ble avsluttet med en bro for å stabilisere overkjevesegmentene og erstatte den manglende lateralen. Det største fremskrittet innen den dentale habiliteringen var nok da man på slutten av 70-tallet begynte å transplantere spongiøst ben fra hoftekammen inn i kjevespalten. Tenner kunne nå bryte frem eller flyttes kjeveortopedisk inn i det nye benet. De fleste pasientene kunne derfor avslutte den dentale habiliteringen uten broarbeid (25,26). I en ny undersøkelse av 548 pasienter med totalspalte viste det seg at det hadde vært mulig å oppnå en sluttet tannrekke uten broarbeid i 91 % av tilfellene. Denne behandlingsmetoden vil bli nærmere omtalt i de neste artikler i dette temanummeret (27, 28).

Begge de norske teamene begynte i slutten på 1950-tallet med en standardisert materialinnsamling for å kunne dokumentere resultatene av sin behandling. Materialet som samles inn, består bl.a. av gipsmodeller av tenner og kjevekam, røntgenbilder av tenner og hodeskalle, fotografier, lydbåndopptak av talen og resultat av hørselstest. I likhet med andre nordiske team har vi bidratt til den medisinske litteratur med artikler om forskjellige aspekter av den behandlingen vi foretar. Vi er for tiden også involvert i flere intersenter- og randomiserte undersøkelser.

Men inntil nylig har Norge ikke hatt en lov, slik som Danmark, som slo fast at spaltebehandlingen ikke kunne foretas utenfor de etablerte team. På slutten av 80-tallet begynte en finsk kirurg å operere spalter ved Universitetssykehuset i Tromsø. (Befolkningsgrunnlaget i Nord-Norge ville gi kirurgen ca. 7–10 nye barn med spalte hvert år). Da foresatte etter en stund forsto at deres barn ikke fikk et fullverdig behandlingstilbud, ble de så opprørte at de gjennom Leppe-/Ganespalteforeningen fikk lagt saken frem for Stortinget. I 1994 ble det vedtatt at all behandling av pasienter født med spalte skal utføres av teamene i Oslo og Bergen. Noe av behandlingen kan foretas av lokale fagfolk, men bare dersom pasienten blir henvist fra et av de to spalteteamene.

Begge team har som overordnet mål å sette pasientene i stand til å innta sin plass i samfunnet på mest mulig lik linje med enhver annen person. Teamene samarbeider om koordinert behandling, og behandlingsprotokollen er tilnærmet den samme ved begge sentra (24, 28). Lange reiser for pasient og foresatte krever effektive behandlingsrutiner, og det legges stor vekt på koordinering av besøk hos de forskjellige fagfolkene i teamet. Teamene formidler jevnlig informasjon og undervisning på ulike nivå. For øvrig kan foreldre og barn få støtte fra Leppe-/Ganespalteforeningen, dens fylkeskontakter, og lokale sykepleiere, leger, tannleger, psykologer og sosionomer.

Spalteteamene har ved siden av den sentraliserte kliniske behandlingen også tilsyn med den behandling som utføres i samarbeid med spesialister i distriktene. Utgifter til den tannbehandling som har direkte tilknytning til spalten, dekkes fullt ut av folketrygden, men refusjon ytes bare når pasienten er henvist fra et av de to spalteteamene. Behov for revisjonsbehandling vil oppstå fra tid til annen. Da er god kommunikasjon og godt samarbeid mellom spalteteamet og lokal tannlege særlig viktig.

Selv om vi har kunnet vise at våre behandlingsresultater er like gode, og av og til bedre, enn andre spaltesentra vi har sammenlignet oss med, er det ingen grunn til selvtilfredshet. Studier har vist at det aller viktigste resultatet, nemlig om pasienten og de foresatte er fornøyd med den behandling og omsorg de har fått, ikke alltid har sammenheng med det objektivt beste behandlingsresultatet (22). Vi må selvsagt fortsette arbeidet med å bli bedre rent teknisk. Men vi må også intensivere arbeidet for å finne en behandlingsprotokoll som gjør belastningen på pasient og familie minst mulig, samtidig som pasientens ønsker og behov ivaretas og respekteres.

Eurocleft–Standards of care for cleft lip and palate in Europe
Dette prosjektet, finansiert av EU, hadde som ett mål å bygge opp et nettverk av spalteteam i Europa. Etter fire års arbeid har nå mer enn 200 team sluttet seg til Eurocleft. Et annet mål for prosjektet var å se om det var mulig å bli enig om retningslinjer for hvordan spaltebehandlingen best skal gjennomføres og hvilke rettigheter barn med spalter har til behandling, uansett hvor i Europa de blir født. Vi ville også se om det var mulig å enes om hvilken sammentsetning og hvilket pasientgrunnlag et spalteteam bør ha, for å opparbeide og opprettholde den nødvendige spisskompetanse, og videre hvilket minimum av materiale som skulle samles inn for kvalitetssikring. Etter mye gruppearbeid og formuleringskunst på høyt diplomatisk nivå, ble tre dokumenter (Policy Statements, Practice Guidelines og Minimum Records) vedtatt med full oppslutning av representanter fra 29 europeiske land. Kanskje det mest kontroversielle vedtaket var at hver kirurg, kjeveortoped og logoped burde ha minst 40 nye pasienter til behandling hvert år for å bibeholde høy kompetanse på spalteområdet. Mange representanter har allerede benyttet retningslinjene fra Eurocleft til å forbedre organiseringen og behandlingen av barn med spalte i sitt eget land. Norge var et av de få land som innfridde alle krav som ble stilt av det europeiske nettverket til tilfredsstillende spaltebehandling.

De to norske spalteteamene og den sentraliserte behandlingen ble evaluert av Statens helsetilsyn i 1998. Konklusjonen var at spaltebehandlingen ved de to sentra og samarbeidet teamene imellom fungerer meget tilfredsstillende og at dagens flerregionale funksjon må opprettholdes.

Referanser

1. World Atlas of Birth Defects, ICBD, Roma; 1998.

2. Åbyholm FE. Cleft lip and palate in Norway. I. Registration, incidence and early mortality of infants with CLP. Scand J Plast Reconstr Surg 1978; 12: 29–34.

3. Murray JC, Daack-Hirsch S, Buetow KH, Munger R, Espina L, Paglinawan N, et al. Clinical and epidemiologic studies of cleft lip and palate in the Philippines. Cleft Palate Craniofac J 1997; 34: 7–10.

4. Lie RT, Wilcox A, Skjærven R. A population-based study of recurrence risks of birth defects. N Engl J Med 1994; 331: 1–4.

5. Fogh-Andersen P. Inheritance of harelip and cleft palate. København: Nyt Nordisk Forlag – Arnold Busck; 1942.

6. Lidral AC, Murray JC, Bütow KH, Basart AM, Schearer H, Shiang R, et al. Studies of the candidate genes TGFB2, MSX1, TGFA, and TGFB3 in the etiology of cleft lip and palate in the Philippines. Cleft Palate Craniofac J 1997; 34:1–6.

7. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs: anticonvulsants and pregnancy. Pediatrics 1979; 63: 331–3.

8. Rosa FW, Wilk AL, Kelsey FO. Teratogen update: vitamin A congeners. Teratology 1986; 33: 355–64.

9. Wyszynski DF, Duffy DL, Beaty TH. Maternal cigarette smoking and oral clefts: a meta-analysis. Cleft Palate Craniofac J 1997; 34: 206–10.

10. Christensen K, Olsen J, Nørgaard-Pedersen B, Basso O, Støvring H, Milhollin-Johnson L, Murray JC. Oral clefts, transforming growth factor alpha gene variants, and maternal smoking: A population-based case-control study in Denmark, 1991–1994. Am J Epidemiol 1999; 149: 248–55.

11. Shaw GM, Lammer EJ. Maternal periconceptional alcohol consumption and risk for orofacial clefts. J Pediatr 1999; 134: 298–303.
    

12. Rothman KJ, Moore LL, Singer MR, Nguyen US, Mannino S, Milunsky A. Teratogenicity of high vitamin A intake. N Engl J Med 1995; 23; 333: 1369–73.
    

13. Shaw GM, Lammer EJ, Wasserman CR, O’Malley CD, Tolarova MM. Risks of orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally. Lancet 1995; 346: 393–6.
    

14. Kernahan DA, Stark RB. A new classification for cleft lip and cleft palate. Plast Reconstr Surg 1958; 22: 435–441.
    

15. Aylsworth AS. Genetic considerations in craniofacial birth defects. In: Turvey TA, Vig KWL, Fonseca RJ, editors. Facial clefts and craniosynostosis. Philadelphia: WB Saunders; 1996: 76–94.
    

16. Sæther I-L. Behandlingstilbudet for mennesker født med leppe-kjeve-ganespalte i Norge. [Doktoravhandling] Oslo: Universitetet i Oslo; 1996.
    

17. Semb G, Shaw WC. Facial growth in orofacial clefting disorders. In: Turvey TA, Vig KWL, Fonseca RJ, editors. Facial clefts and craniosynostosis. Philadelphia: WB Saunders Co; 1996: p. 28–56.
    

18. Ramstad T, Ottem E, Shaw WC. Psychosocial adjustment in Norwegian adults who had undergone standardised treatment of complete cleft lip and palate. I. Education, employment and marriage. Scand J Plast Reconstr Hand Surg 1995; 29: 251–7.
    

19. Ramstad T, Ottem E, Shaw WC. Psychosocial adjustment in Norwegian adults who had undergone standardized treatment of complete cleft lip and palate. II. Self-reported problems and concerns with appearance. Scand J Plast Reconstr Hand Surg 1995; 29: 329–36.

20. Shaw WC, Semb G, Nelson P, Brattström V, Mølsted K, Prahl-Andersen B. The Eurocleft Project 1996–2000. Amsterdam: IOS Press; 2000.
    

21. Shaw WC, Asher-McDade C, Brattström V, DahI E, Mars M, McWilliam J, et al. Intercentre clinical audit for cleft lip and palate. A preliminary European investigation. In: Jackson IT, Sommerlad BC, editors. Recent Advances in Plastic Surgery. London: Churchill Livingstone; 1992: p. 1–15.
    

22. Shaw WC. The Eurocleft study – eight-year follow-up. In: Lee ST, Huang M, editors. Transactions 8th International congress on cleft palate and related craniofacial anomalies. Singapore: Stamford Press Pte Ltd; 1997: 1037.
    

23. Clinical Standards Advisory Group. Cleft Lip and/or Palate. London: The Stationary Office; 1998.
    

24. Semb G, Borchgrevink HC, Sæther IL, Ramstad T. Multidisciplinary management of cleft lip and palate in Oslo, Norway. In: Bardach J, Morris HL, editors. Multidisciplinary management of cleft lip and palate. Philadelphia: WB Saunders Co; 1990: p. 27–37.
    

25. Åbyholm F, Bergland O, Semb G. Secondary bone grafting of alveolar clefts. A surgical/orthodontic treatment enabling a non-prosthodontic rehabilitation in cleft lip and palate patients. Scand J Plast Reconstr Surg 1981; 15: 127–40.

26. Bergland O, Semb G, Åbyholm F. Elimination of the residual alveolar cleft by secondary bone grafting and subsequent orthodontic treatment. Cleft Palate J 1986; 23: 175–205.
    

27. Semb G, Arctander K, Åbyholm F, Vindenes H. Kirurgisk behandling av leppe-kjeve-gane-spalter. Nor Tannlegeforen Tid 2000; 110: 806–9.
    

28. Rønning E. Kjeveortopedisk behandling av barn og ungdom med leppe-kjeve-gane-spalte. Nor Tannlegefor Tid 2000; 110: 818–25.
    

29. Rygh P, Tindlund RS. Early considerations in the orthodontic management of skeletodental discrepancies. In: Turvey TA, Vig KWL, Fonseca RJ, editors. Facial clefts and craniosynostosis. Philadelphia: WB Saunders Co, 1996: p. 234–319.

Adresse: Gunvor Semb, Plastisk kirurgisk avdeling, Rikshospitalet,
0027 Oslo. E-post:

Nor Tannlegeforen Tid 2000; 110: 800–4.

Nøkkelord: Genetikk; Internasjonalt arbeid; Leppe-kjeve-gane-spalte; Oversikt