Periodontitt og systemiske lidelser
Ingar Olsen:
Periodontitt og systemiske lidelser
Rapport fra "State-of-the-science Symposium",
Washington april 2001
Forskning innen periodontitt/klinisk oral mikrobiologi har beveget seg over i en ny era. Det er vist at periodontitt ikke utelukkende er en oral sykdom. Periodontale og andre orale infeksjoner assosieres nå med en rekke systemiske lidelser som kardiovaskulære sykdommer, luftveisinfeksjoner, sukkersyke, for tidlig fødsel og osteoporose. Grundig kjennskap til disse assosiasjonene er en nødvendig forutsetning for at både tannhelsepersonell og medisinsk personell skal kunne gi pasienter med slike lidelser optimal behandling. Assosiasjonene ble nylig diskutert på et symposium i Washington, DC arrangert av "the Amerian Academy of Periodontology" og "the National Institute of Dental and Craniofacial Research".
Et internasjonalt symposium "The Periodontal-Systemic Connection: A State-of-the- Science Symposium", arrangert av "the American Academy of Periodontology" og "the National Institute of Dental and Craniofacial Research" ble i april i år holdt i Washington, DC. De viktigste målene med symposiet var å 1) diskutere de siste funnene som forbinder periodontale infeksjoner med kroniske systemiske lidelser, 2) vurdere behovet for ytterligere forskning innen feltet, 3) øke allmennhetens oppmerksomhet mot orale tilstander forbundet med systemiske lidelser, 4) stimulere samarbeid mellom klinikere som behandler orale sykdommer og de som behandler systemiske lidelser, 5) etablere et forum for diskusjon av nye forskningsdata og 6) identifisere retninger for fremtidig forskning.
Symposiet var delt i fem sesjoner:
kardiovaskulære sykdommmer, luftveisinfeksjoner, diabetes
mellitus, uheldige følger av svangerskap og osteoporose (Fig.
1). Undertegnede, som deltok med støtte fra Knut og Liv Gards
Minnefond, vil her trekke frem de viktigste diskusjonene/
konklusjonene avgitt på symposiet.
Kardiovaskulære sykdommer
Gordon Lowe, University of Glasgow, UK ga en oversikt
over relasjonene mellom infeksjon, inflammasjon og
kardiovaskulære sykdommer (KVS). Aterosklerotiske plakk kan
sammenliknes med tilhelende inflammatoriske lesjoner. De
dannes som svar på en skade. Mulige årsaker til slik skade er
mekanisk stress, hyperkolesterolemi, hyperhomocysteinemi og
kronisk infeksjon. Infeksjoner forbundet med arteriesykdom er
spesifikke (Chlamydiae pneumoniae, Helicobacter pylori) eller
uspesifikke (periodontale infeksjoner, luftveis-
infeksjoner). Assosiasjonen mellom serummarkører for C.
pneumoniae og H. pylori og arteriesykdom, risikofaktorer
eller potensielle intermediære mekanismer for sykdom er
svakere enn først antatt. Flere studier er nødvendige for å
klargjøre de epidemiologiske relasjonene mellom KVS og
periodontitt og kroniske lungeinfeksjoner. Hvorvidt kontroll
med kroniske infeksjoner i munnhule, mave og lunger vil
hindre KVS, er det også viktig å få klarhet i.
James D. Beck, University of North Carolina, Chapel Hill, NC mente at alle tidligere longitudinelle undersøkelser for å undersøke assosiasjonen mellom periodontitt og KVS ikke hadde vært planlagt på en slik måte at de kunne utrede forhold av interesse. Nesten alle forfattere hadde benyttet kliniske mål til å karakterisere eksponering (periodontitt) fremfor infeksjonsbyrde og vertsrespons. De hadde også brukt kliniske begivenheter til å registrere resultater uten å inkludere subkliniske mål for arteriosklerose. Alle longitudinelle undersøkelser som ikke hadde klart å vise en signifikant assosiasjon, hadde benyttet lite sensitive og grove kliniske mål for periodontitt. Etter Becks mening var alle tidligere undersøkelser mangelfulle fordi periodontitt som en form for systemisk eksponering ikke var tilstrekkelig tilgodesett. Han mente man nå burde komme over i en ny fase forsøk der molekylære epidemiologiske metoder ble tatt i bruk.
Ernesto De Nardin, SUNY at Buffalo, Buffalo, NY hevdet at persisterende infeksjoner slik som periodontitt induserer inflammatoriske reaksjoner og immunsvar som kan bidra til koronar aterogenese og sammen med andre risikofaktorer føre til koronar hjertesykdom. Periodontale sykdommer er bakterielle infeksjoner forbundet med bakteriemi, betennelse og sterk immunreaksjon som alle er signifikante risikofaktorer for utvikling av aterogenese, KVS og myokardinfarkt (MI). Orale patogener og inflammatoriske mediatorer som interleukin-1 (IL-1) og tumor nekrosefaktor-a (TNF-a) fra periodontale lesjoner når blodstrømmen periodevis og induserer derved inflammatoriske reaktanter som akuttfaseprotein og immuneffektorer, inklusive systemiske antistoffer mot periodontale bakterier.
Mark C. Herzberg, University of Minnesota, Minneapolis, MN omtalte betydningen av koagulering og trombose for utvikling av kardiovaskulære sykdommer. Ateromdannelse øker risikoen for trombose, og asymptomatiske episoder med trombose og tilheling inngår i patogenesen til arteriosklerose og aterosklerotiske plakk. Trombose kan utløses ved eksponering ovenfor lipidkjernen i et aterom eller som cellulær respons på vevsskade. Dette vil oppregulere ekspresjonen av vevsfaktor. Vevsfaktorekspresjonen aktiverer koagulasjonskaskaden som katalyserer hydrolyse av protrombin til trombin og polymerisering av fibrin. Infeksiøse agens og deres produkter kan også aktivere endotelceller, oppregulere vevsfaktor eller aktivere koagulasjonskaskaden gjennom sine enzymer. Ved å initiere en prokoagulerende respons kan infeksiøse agens indirekte utløse et protrombotisk svar. Alternativt kan enkelte mikrober direkte stimulere til blodplateaggregering. Aktivering av koagulasjon og trombosedannelse karakteriserer den patologiske responsen mot infeksiøse agens ved human disseminert intravaskulær koagulasjon og infeksiøs endokarditt. Kroniske patogener kan over tid representere en kumulativ byrde som kan utgjøre en risiko for aterosklerose og trombose og indirekte KVS.
Timothy C. Nichols, University of North Carolina, Chapel Hill, NC foreslo at aktivering av NF-|(B, en nukleær transkripsjonsfaktor som kontrollerer ekspresjonen av mange gener knyttet til arteriosklerose inklusive de som er relatert til inflammasjon, kan utløse arteriosklerose og være et bindeledd mellom inflammasjon utløst av periodontitt og arteriosklerose.
Howard K. Kuramitsu, SUNY at Buffalo, Buffalo, NY pekte på at inflammatoriske responser indusert av periodontale patogener og direkte interaksjon mellom disse organismene og hjertevev kan føre til utvikling av KVS. Spesielt Porphyromonas gingivalis kan være av betydning for KVS fordi denne bakterien utløser plate-aggregering, dannelse av skumceller og plakkruptur.
Kenneth S. Kornman, Interleuken Genetics, Inc., Waltham, MA tok for seg genetiske faktorer som forklaring på den mulige assosiasjonen mellom periodontitt og KVS, spesielt variasjonen i de genene som regulerer IL-1. Visse enkeltnukleotid polymorfismer (SNPs) i IL-1 genene nedarves i spesifikke mønstre. Ett av mønsterne, karakterisert av allele 2 ved IL-1a og IL-1b loci, er forbundet med økt inflammasjon målt gjennom mengden av C-reaktivt protein (CRP). Mønsteret er assosiert med økt risiko for periodontitt og MI hos personer med "normale" kolesterolnivåer. Et annet IL-1 genetisk mønster, karakterisert av allele 2 ved IL-1b og IL-1RN loci, er forbundet med lavere nivåer av CRP og er ikke assosiert med periodontitt eller MI.
Luftveisinfeksjoner
Margaret S. Terpenning, University of Michigan, Medical
Center and Veterans Administration Health System, Ann Arbor,
MI gjorde rede for relasjonen mellom infeksjoner og kronisk
respiratorisk sykdom. Aspirasjonspneumoni er tidligere satt i
sammenheng med anaerobe bakterier i munnhulen. Også
ikke-anaerober er viktige her. I en prospektiv undersøkelse
av aspirasjonspneumoni, der multiple risikofaktorer ble
sammenliknet ved logistisk regresjonsanalyse, var
tilstedeværelse av P. gingivalis i saliva spesielt viktig
(odds ratio (OR) 4,2). Det samme gjaldt for Staphylococcus
aureus. Diabetes mellitus og luftveisinfeksjoner viste en OR
på 3,5 i en gruppe eldre veteraner der 30 % var diabetikere.
Medisinske og dentale risikofaktorer og de medisinske følger
av aspirasjonspneumoni trenger fortsatt utredning av
spesialister i både indremedisin og periodonti.
Raul I. Garcia, Boston University Goldman School of Dental Medicine, Boston, MA refererte til epidemiologiske undersøkelser som viste at en forverring av periodontal status er forbundet med økt risiko for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), dvs. kronisk bronkitt og emfysem, med OR varierende fra 1,8 til 4,5 (signifikant på 95 % konfidensnivå). Man tror at orale infeksjoner kan forverre KOLS, at periodontale infeksjoner resulterer i økte sirkulerende mengder av inflammatoriske mediatorer og at felles, underliggende forhold kan bidra til økt risiko for KOLS og periodontal sykdom. En kausal sammenheng mellom periodontal helse og risiko for KOLS er biologisk mulig, men forblir imidlertid spekulativ.
Frank Scannapieco, SUNY at Buffalo, Buffalo, NY nevnte at flere mikrobiologiske og epidemiologiske undersøkelser har funnet en sammenheng mellom dentalt plakk, dårlig munnhelse og luftveisinfeksjoner slik som nosokomial lungebetennelse og KOLS. Bakterier i orale sekreter aspireres sannsynligvis sammen med luftveispatogener og fremmer derved adhesjonen av sistnevnte til respiratorisk epitel. I tillegg kan orale bakterieprodukter eller cytokiner i orale/faryngeale aspirater stimulere cytokinproduksjonen i luftveisepitel, hvilket resulterer i rekruttering av inflammatoriske celler. Det betente epitelet som rekrutteringen gir, kan være mer ømfintlig for luftveisinfeksjon.
Diabetes mellitus
W. Aubrey Soskolne, Hebrew University-Hadassah,
Jerusalem, Israel refererte nyere undersøkelser som viser
høyere forekomst og alvorlighetsgrad av periodontitt hos
pasienter med diabetes mellitus. Dette forholdet avhenger av
status for diabetisk kontroll målt ved nivåene av glukose og
glykosylert hemoglobin, tilstedeværelse av diabetiske
komplikasjoner og varigheten av diabetes. Antibiotika i
behandling av periodontitt kan være viktig hos pasienter med
dårlig kontrollert diabetes som ikke svarer på periodontal
rutinebehandling. Nyere forskningsresultater antyder at
effektiv kontroll av periodontale infeksjoner hos diabetikere
reduserer nivåene av glykosyleringsprodukter i serum. Derfor
bør kontroll av periodontitt anses som en integrert del av
diabeteskontroll. Imidlertid, reduksjonen i glykosylerte
endeprodukter (AGE) ved slik behandling er ikke stor, og
spørsmålet om hvilken betydning den har, er uavklart.
George W. Taylor, University of Michigan, Ann Arbor, MI fant gjennom litteraturstudier klare bevis for større utbredelse, alvorlighetsgrad, omfang og progresjon av i det minste en manifestasjon av periodontitt hos pasienter med diabetes mellitus. Ingen undersøkelser avviste denne sammenhengen. Ikke alle studiene rapporterte bedret glykemisk kontroll etter periodontal behandling. Undersøkelser basert på mekanisk behandling av periodontitt alene viste forbedringer i periodontal status, mens studier som inkluderte både mekanisk behandling og systemisk antibiotikabehandling gav forbedring i både periodontal status og glykemisk kontroll. Relasjonen mellom diabetes og periodontal sykdom ser således ut til å være tosidig. Fortsatte undersøkelser er nødvendige for å finne ut om behandling av periodontitt kan bidra til glykemisk kontroll hos diabetikere og til en reduksjon av komplikasjoner ved sukkersyke.
Ann Marie Schmidt, Columbia University Health Services, New York, NY rapporterte om betydningen av AGE og deres reseptorer (RAGE) ved diabetes. RAGE er medlem av immunoglobulin superfamilien og reagerer med distinkte ligander involvert i betennelsesprosessen. Aktivering av RAGE kan tenkes å medvirke i patogenesen til diabetesassosiert periodontitt. Blokade av RAGE er foretatt hos mus ved å administrere løselig RAGE (sRAGE) som binder opp liganden og blokkerer interaksjon med og aktivering av celleoverflatereseptor. Dette reduserte alveolart bentap på en doseavhengig måte samtidig som produksjonen av proinflammatoriske cytokiner, TNF-a og IL-6 i gingivalt vev og matriks metalloproteinase falt. Nivåene av gingivalt AGE og ekstracellulært nylig identifisert RAGE-bindende protein (EN-RAGE) ble redusert hos mus behandlet med sRAGE parallelt med reduksjon i alveolart bentap. Det ser ut til at RAGE og dens ligander AGE og EN-RAGE er viktige ved de overdrevne inflammatoriske responser som ligger til grunn for patogenesen ved periodontitt hos diabetikere. Blokade av RAGE kan være et mål for reduksjon av infeksjonsmedierte skader i diabetikerens periodontium.
Anthony M. Iacopino, Marquette University School of Dentistry, Milwaukee, WI snakket om betydningen av inflammasjon for relasjonen mellom periodontitt og diabetes. Diabetesinduserte forandringer i immuncellefunksjonen produserer en inflammatorisk immuncelle fenotype som predisponerer for kronisk betennelse, progressiv vevsnedbrytning og redusert kapasitet for vevsreparasjon. Diabetikere viser økte mengder "low density lipoprotein cholesterol" (LDL)/triglyserider (TRG) (hyperlipidemi) selv når glukosenivået i blodet er velkontrollert. Dette er en viktig erkjennelse, fordi nye undersøkelser har vist at hyperlipidemi kan være en av faktorene som er forbundet med diabetesinduserte immuncelleforandringer. Det er sannsynlig at forhøyede LDL/TRG-nivåer øker risikoen for utvikling av periodontitt. Sistnevnte kan også føre til økte LDL/TRG-nivåer, muligens gjennom mekanismer basert på transient bakteriemi og/eller endotoksinemi slik som ved systemiske infeksjoner. Fettholdig kost forårsaker periodontitt i dyremodeller og gingivitt hos mennesker. Forestillingen om hva som er adekvat diabetisk kontroll ser ut til å måtte revideres. Hos diabetikere kan det være mulig å bruke lipidsenkende behandling for å oppnå en viss beskyttelse mot periodontitt eller som tillegg til behandling av periodontitt.
Sara S Grossi, SUNY at Buffalo, Buffalo, NY understreket betydningen av økning i mengden av cytokiner for patofysiologi og metabolske forstyrrelser hos diabetikere. Genetikk, alder, ernæring, infeksjoner og betennelse er viktige signaler for denne økningen. Periodontitt opptrer dobbelt så hyppig hos diabetikere som hos ikke-diabetikere. Kronisk periodontitt kompliserer kontrollen med diabetes og øker forekomst og alvorlighetsgrad av mikro- og makrovaskulære komplikasjoner hos diabetikere. Mekanisk fjerning av subgingival infeksjon fører ikke til fullstendig eliminering av periodontitt mente Grossi og har følgelig ingen effekt på diabeteskontroll målt som redusert glykosylert hemoglobin. Studier som har benyttet systemiske antibiotika som tilleggsbehandling til mekanisk debridement, fører derimot til eliminering av P. gingivalis, det viktigste agens ved periodontitt etter hennes mening, og samtidig til en reduksjon av glykosylert hemoglobin, uavhengig av de hypoglykemiske effekter av antidiabetika eller insulin. Eliminering av kronisk periodontal infeksjon er derfor viktig hos diabetikere.
Uheldige følger av svangerskap
Ronald Gibbs, University of Colorado Health Sciences
Center, Denver, CO ga en oversikt over relasjoner mellom
infeksjoner og uheldige følger av svangerskap. For tidlig
fødsel med påfølgende sykelighet og dødelighet er det
viktigste perinatale problem i USA. Barn født før 37. uke i
svangerskapet representerer 6–9 % av alle fødsler, men
70 % av alle perinatale dødsfall og halvparten av all
langvarig neurologisk sykelighet. Til tross for omfattende
bruk av tokolytika har det ikke blitt noen reduksjon i
frekvensen av lav fødselsvekt eller for tidlig fødte barn de
siste 20 årene i USA. Terapi rettet mot underliggende årsaker
vil trolig ha langt større effekt. En stor mengde kliniske
undersøkelser og laboratorieundersøkelser viser at subklinisk
infeksjon er en hovedårsak til for tidlig fødsel, spesielt
dersom den inntrer tidligere enn 30. uke i svangerskapet.
Også mange alvorlige neonatale komplikasjoner, herunder
periventrikulær leukomalasi, hjernelammelse, pustebesvær,
bronkopulmonær dysplasi og nekrotiserende enterokolitt kan
opptre som følge av for tidlig nedkomst.
Steven Offenbacher, University of North Carolina School of Dentistry, Chapel Hill, NC redegjorde for en prospektiv 5-års studie for å bestemme i hvilken grad periodontitt bidrar til unormale resultater av svangerskap sett i relasjon til tradisjonelle obstetriske risikofaktorer, herunder mål for maternelle og føtale inflammatoriske responser og infeksiøs eksponering. Maternelle mål for periodontitt, serum antistoffer mot orale patogener og obstetriske data ble innsamlet fra de første 357 deltakerne ved forsøkets start (26 uker) og innen 3 dager etter fødselen. Multivariate regresjonsmodeller viste at periodontitt er signifikant assosiert med økt forekomst av prematuritet < 37 uker (OR 1,9, P=0,03, 72 tilfeller) og for < 34 uker (OR = 3,0, P = 0,03, 26 tilfeller) og lav fødselsvekt (< 2500 g, OR = 2,6, P = 0,01, 42 tilfeller) etter justering for alder, rase, røking, behandling av vaginose (anamnese), tidligere svangerskap med for tidlig fødsel og ekteskapelig status. Forverring av eksisterende periodontal status under svangerskapet var assosiert med en signifikant økt risiko for preeklampsi (OR = 6,3, P = 0,027, 36 tilfeller) etter justering for alder, rase og røyking. Ved undersøkelse post partum hadde kvinner med periodontitt, og med lave verdier av maternelle IgG antistoffer mot selekterte periodontale patogener (f.eks. Campylobacter rectus), økt risiko for prematuritet (OR = 3,0, P < 0,01) og preeklampsi (OR = 6,0, P = 0,02). Føtalt IgM antistoff mot C. rectus var signifikant assosiert med prematuritet ved < 34 uker (OR = 5,8, P = 0,04) etter kontroll for alder, rase og røyking. Disse dataene ga ytterligere holdepunkter for at maternell periodontitt kan representere en risiko for svangerskapet, og antyder at visse orale patogener hos moren kan utfordre fosteret in utero.
Marjorie Jeffcoat, University of Alabama, School of Dentistry, Birmingham, AL tok for seg andre bevis for at periodontitt kan spille en rolle for prematur fødsel. Tre typer av undersøkelser er blitt foretatt. Assosiasjons- og tverrsnittsundersøkelser har vist at pasienter med periodontitt har 3- til 7-fold økt risiko for for tidlig fødsel. Prospektive studier har demonstrert at gravide (materiale på 1300) med periodontitt har økt risiko for prematur fødsel etter justering for de viktigste risikofaktorer. Risikoen for prematur fødsel øker 3 til 7 ganger hos gravide med de mest alvorlige formene for periodontitt, og det foreligger en dose-responsavhengighet mellom alvorlighetsgraden av periodontitt og for tidlig fødsel. Disse dataene sier imidlertid ikke noe om hvorvidt behandling av periodontitt reduserer frekvensen av prematuritet. Slike intervensjonsstudier pågår.
Osteoporose
Charles H. Chesnut, University of Washington Medical
Center, Seattle, WA gjorde rede for relasjonen mellom
skjelett og oral benmineraltetthet. Til tross for kanskje 20
år med undersøkelser for å finne ut om dental osteopeni er en
komponent i systemisk osteoporose eller bare en ledsagende
manifestasjon til periodontitt, er det ennå ikke gitt noe
klart svar på spørsmålet. Hos mange pasienter vil
sannsynligvis en del av dental osteopeni være sekundær i
forhold til systemisk skjelettosteoporose, men periodontitt
vil utvilsomt også kunne bidra til osteopeni. ¯kte
anstrengelser innenfor diagnostikk og behandling er nødvendig
for å avklare problemet, spesielt gjennom prospektive
longitudinelle kliniske forsøk.
Jean Wactawski-Wende, University of Buffalo, Buffalo, NY diskuterte assosiasjoner og mekanismer vedrørende periodontale sykdommer og osteoporose. Sistnevnte affiserer > 20 millioner mennesker i USA og en eller annen form for periodontitt rammer 35 % av befolkningen hvorav så mange som 13 % har moderat eller uttalt periodontitt. Både osteoporose og tanntap øker med alderen hos kvinner og menn. Systemisk tap av bentetthet under osteoporose, inklusive tap i munnhulen, kan gjøre verten mer ømfintlig for infeksiøs destruksjon av periodontalt vev.
Elizabeth Krall, Boston University, Goldman School of Dental Medicine, Boston, MA mente at osteoporose og osteopeni kan virke inn på periodontitt og bentap. Studier som undersøkte orale effekter av godkjent behandling for osteoporose, indikerte at behandlingen har gunstig effekt på oral helse. Hormonerstatningsterapi (HET) reduserer hastigheten av bentap etter menopause i ryggsøyle, hofte og underarmer. Kvinner som bruker HET, har mindre alveolart bentap enn ikke-brukere. I tillegg er HET-bruk assosiert med flere tenner og redusert sjanse for tannløshet hos eldre kvinner. Andre fremstøt er nødvendige for å redusere de orale konsekvenser av osteoporoserelatert bentap hos menn og kvinner som ikke bruker HRT. Forsøk med det antiresorptive stoffet bifosfonat antyder at bifosfonat kan være nyttig som lokal behandling mot periodontalt bentap. En fersk undersøkelse indikerer at økt inntak av kalsium og vitamin D er forbundet med redusert risiko for tanntap. Flere studier bør foretas for å se på den kliniske betydningen av osteoporosebehandling for tanntap, periodontitt og retensjon av dentale implantater hos menn og kvinner.
Konklusjon
Selv om det ikke er full enighet mellom forskerne, er
det grunn til å mistenke at de assosiasjonene som er
foreslått mellom periodontitt og systemiske lidelser
foreligger. Men det vil ta tid for å kunne fastslå dette med
full sikkerhet. En påvist assosiasjon mellom periodontitt og
systemiske lidelser innebærer ikke nødvendigvis at det
foreligger et direkte årsaksforhold. Også dette vil måtte
undersøkes nærmere i årene som kommer. I påvente av dette bør
vi fortsatt gjøre hva vi kan for at orale infeksjoner ikke
skal få anledning til å gi systemiske lidelser.
English summary
I. Olsen
Periodontitis and systemic diseases
Nor Tannlegeforen Tid 2001; 111: 000–000.
The paper gives an updated overview of the
relationship between periodontitis and
systemic diseases such as cardiovascular diseases,
respiratory diseases, diabetes mellitus, adverse pregnancy
outcomes and osteoporosis, as discussed at "the
Periodontal-Systemic Connection: A State-of-the-Science
Symposium" held in Washington, DC April 18–20,
2001 by AAP/NIDCR.
Bakgrunnslitteratur
1. Olsen I. Orale infeksjoner som årsak til systemiske
lidelser. Matvett 2000; no 2: 3–6.
2. Li X, Kolltveit KM, Tronstad L, Olsen I. Systemic
diseases caused by oral infection. Clin Microbiol Rev 2000;
13: 547–58.
3. Kolltveit KM, Li X, Tronstad L, Olsen I. Review on
oral infections and atherosclerosis. In: Pandalai SG, editor.
Recent Res Devel Microbiology. Research Signpost,
Trivandrum-8, India. 2000; 4: 515–28.
4. Kolltveit KM, Eriksen HM. Is the observed
association between periodontitis and atherosclerosis causal?
Eur J Oral Sci 2001; 109: 2–7.
Adresse: Institutt for oral biologi, Det odontologiske fakultet, postboks 1052 Blindern, 0316 Oslo. E-post: