Betalaktamantibiotika; penicilliner

Betalaktamantibiotika (antibakteriella betalaktamer) hindrar det sista steget i syntesen av peptidoglykan i cellväggen som är specifik för bakterier (1). Ett flertal enzymer medverkar i denna process och olika antibiotika har affinitet till skilda enzymer. Processen leder till att bakteriecellen lyserar (baktericid effekt). Denna antibakteriella mekanism är aktiv främst mot grampositiva bakterier. Betalaktamantibiotika utsöndras vanligen via njurarna. Gruppen omfattar bland annat penicilliner och cefalosporiner. Penicillinerna indelas efter antibakteriellt spektrum i tre huvudgrupper.

Penicilliner med begränsat spektrum – Bensylpenicillin (penicillin G), som är syralabilt och därför ej kan ges peroralt, och fenoximetylpenicillin (penicillin V) som är mer stabilt och ges peroralt. Fenoximetylpenicillin skall intagas på fastande mage eftersom bäst absorption då erhålls (ca 50 %). Födoämnen i mag-tarmkanalen påverkar absorptionen och därmed serumkoncentrationen vid peroral administration. Bensylpenicillin och fenoxymetylpenicillins spektra omfattar framför allt grampositiva aeroba och anaeroba bakterier. Penicillin G används vid endokarditbehandling, ofta i kombination med aminoglykosider. Penicillin V är förstahandspreparat vid peroral antibiotikabehandling vid exempelvis infektioner orsakade av streptokocker eller anaeroba peptostreptokocker.

Koncentrationen av penicillin i saliv är låg på grund av penicillinets vattenlöslighet, och det penicillin som når mag-tarmkanalen bryts snabbt ner av betalaktamaser från tarmens bakterier. Den normala tarmfloran och orofaryngeala floran påverkas därför ej nämnvärt (2).

Bensylpenicillin och fenoximetylpenicillin har en mycket hög grad av säkerhet. Överkänslighet förekommer som IgE-medierade reaktioner hos < 1 % av alla penicillinbehandlingar.

Penicilliner med utvidgat spektrum – Ampicillin och amoxicillin penetrerar, till skillnad mot penicillin G och V, genom porinerna i vissa gramnegativa bakteriers yttermembran. De är lika aktiva mot grampositiva aeroba och anaeroba bakterier som penicillin G men med en bättre effekt mot enterokocker. Skillnaden mellan ampicillin och amoxicillin är att ampicillin resorberas dåligt från tarmen och används därför framför allt intravenöst. Huvudsaklig klinisk indikation är infektioner med Haemophilus influenzae och profylaktisk behandling mot endokardit i samband med tandbehandling (amoxicillin) (1).

Den dåliga absorptionen av ampicillin från tarmen medför en kraftig reduktion av den aeroba och anaeroba mikrofloran i tarmen efter peroral tillförsel samt selektion av betalaktamresistenta enterobakterier. Preparatens värde som medel vid urinvägsinfektioner har minskat, cirka 50 % av stammar av Escherichia coli isolerade från urinvägsinfektioner är idag resistenta. Amoxicillin påverkar ej nämnvärt den normala floran i orofarynx.

Diarré är relativt vanlig vid peroral behandling med ampicillin. Amoxicillin har samma biverkningsprofil men i lägre frekvens. Allergiska reaktioner förekommer hos 2 – 3 % av patienterna.

Behandling med penicilliner och semisyntetiska bredspektrumpenicilliner, som exempelvis amoxicillin, kompliceras ofta av bakteriell produktion av betalaktamaser som hydrolyserar betalaktamringen och inaktiverar preparaten. Betalaktamasproducerande mikroorganismer i orofarynx är Staphylococcus aureus, Branhamella catarrhalis, Haemophilus spp. och anaeroba bakterier som Prevotella, Porphyromonas och fusobakterier (3). För att komma runt detta problem används ibland kombinationsbehandling med betalaktamantibiotika och betalaktamasinhibitor, amoxicillin och klavulansyra, som i vissa situationer ger en ökad effekt. Ett flertal parodontala patogener, gramnegativa anerober som Porphyromonas gingivalis och Prevotella intermedia, grampositiva samt gramnegativa aeroba bakterier är känsliga för kombinationen in vitro (4). Actinobacillus actinomycetemcomitans visar, liksom enterokocker och streptokocker, varierande känslighet (5, 6).

Peroral administrering av amoxicillin–klavulansyra kan medföra biverkningar i övre mag-tarmkanalen, framför allt kräkningar. Den normala tarmfloran störs och det är relativt vanligt med överväxt av resistenta enterobakterier (7).

Bakterier kan även förvärva resistens mot penicilliner genom modifikation av de så kallade penicillinbindande proteinerna (PBP), vilka har en viktig funktion vid cellväggssyntesen. Denna mekanism är mycket allvarlig eftersom den innebär korsreaktion mot alla övriga betalaktamantibiotika. Förändrade PBP är inblandade i meticillinresistens hos Staphylococcus aureus och Staphylococcus epidermidis (se penicillinasstabila penicilliner). Även penicillinresistens, som börjat uppträda under 1990-talet hos Streptococcus pneumoniae och orala streptokocker, orsakas av förändrade penicillinbindande proteiner.

Penicillinasstabila penicilliner – Till denna kategori hänförs stafylokockpenicilliner eller isoxazolylpenicilliner, t ex dikloxacillin, flukloxacillin och kloxacillin. De penicillinasstabila penicillinernas spektrum liknar penicillin G men är stabilt mot penicillinas producerat av stafylokocker. Enterokocker och gramnegativa stavar är resistenta. Orala beredningsformer är vanligast och de bör intas på fastande mage.

En del stammar av Staphylococcus aureus är resistenta mot dessa penicilliner, så kallade MRSA (meticillinresistenta Staphylococcus aureus), vilket utgör ett allt större problem i många delar av världen. I Norden är det idag vanligare med meticillinresistenta Staphylococcus epidermidis (MRSE), vilka är vanligt förekommande hos patienter med nedsatt immunförsvar.

I högre grad än för andra penicilliner finns risk för selektion av toxinbildande stammar av Clostridium difficile och antibiotikarelaterade tarmbesvär efter intag av dessa preparat.

Betalaktamantibiotika; cefalosporiner

Cefalosporiner utvecklades först för att användas mot penicillinasproducerande stafylokocker. Senare generationer av cefalosporiner har utökade spektra mot gramnegativa mikroorganismer. En del preparat är resistenta mot stafylokockernas betalaktamas och har en god aktivitet mot stafylokocker (dock ej MRSA). Streptokocker och pneumokocker är känsliga medan enterokocker är resistenta. Ett flertal preparat finns tillgängliga för parenteralt eller peroralt bruk. Förutom aktivitet mot ovan nämnda kocker har de orala cefalosporinerna effekt mot ej betalaktamasproducerande Escherichia coli och i varierande grad mot Haemophilus influenzae. Flertalet stammar av Bacteroides fragilis är resistenta medan andra anaerober är känsliga.

Biverkningar av cefalosporiner liknar de som kan fås av penicillin, men eftersom spektrumet är bredare medför det större risk för antibiotikaassocierad diarré och kolit orsakade av Clostridium difficile (7).

Glykopeptidantibiotika

Glykopeptidantibiotika (antibakteriella glykopeptider) hämmar cellväggssyntesen på ett tidigare stadium än betalaktamantibiotika och har baktericid effekt endast på grampositiva bakterier (1). De används framför allt vid infektioner orsakade av multiresistenta stafylokocker och enterokocker och som alternativ till penicillin vid endokardit. Preparatet vankomycin har god effekt mot alfastreptokocker och används dessutom som terapi vid diarreér och kolit orsakade av Clostridium difficile. Det ges vanligen intravenöst, dock peroralt vid kolit.

Två typer av resistens (plasmidburen) mot vankomycin har beskrivits hos Enterococcus faecium och Enterococcus faecalis (vankomycinresistenta enterococci; VRE). I Skandinavien har endast enstaka resistenta stammar rapporterats medan de utgör ett stort problem på amerikanska sjukhus.

Oral administration av vankomycin resulterar i selektion av naturligt glykopeptidresistenta bakterier i tarmen (7). På grund av risken för uppkomst av VRE används vankomycin endast i undantagsfall vid behandling av orala infektioner.

Makrolider

Makrolider hämmar proteinsyntesen genom att binda sig till bakteriens ribosomer och är huvudsakligen bakteriostatiska (1). Ett flertal olika preparat finns med olika kinetik, t ex erytromycin, klaritromycin, roxitromycin och azitromycin. Preparaten är verksamma främst mot stafylokocker, streptokocker och pneumokocker. Makrolider har låg effekt mot anaeroba bakterier. Snabb resistensutveckling genom förändringar i ribosomala proteiner är en nackdel hos preparaten. De används framför allt som ersättningspreparat vid penicillinallergi.

Erytromycin ger låga serumkoncentrationer och penetrerar käkben sämre än penicillin. Bakterier isolerade från orala infektioner visar varierande känslighet. Absorptionen från mag-tarmkanalen är ofullständig och mätbara koncentrationer uppnås i saliven med kraftiga ekologiska störningar i den normala floran som följd. Administrering av makrolider orsakar reduktion av både aeroba och anaeroba tarmbakterier samt överväxt av resistenta stammar (gäller framför allt erytromycin) (7).

Linkosamider

Linkomycin och klindamycin är de enda preparaten i denna grupp och effekten liknar makrolidernas (1). Linkomycin har en begränsad klinisk användbarhet. Klindamycin verkar bakteriostatiskt men kan få baktericid effekt vid de höga koncentrationer som uppnås vid lokalbehandling. Effekten är god mot stafylokocker, streptokocker och anaeroba mikroorganismer. De används som alternativ till penicillingruppens antibiotika vid överkänslighet, vid resistens (MRSA) och vid infektioner orsakade av anaerober. Klindamycin rekommenderas som endokarditprofylax i samband med tandbehandlingar till patienter som ej tål amoxicillin.

Hög absorption erhålls efter intag av kapslar, alternativt mixturberedningar. Utsöndringen sker via gallan, i mindre grad via urinen, och höga koncentrationer erhålls i faeces med kraftiga störningar i tarmfloran som följd (2). Det är därför vanligt med antibiotikaassocierad diarré utlöst av Clostridium difficile. Mer ovanligt, men betydligt allvarligare, är det livshotande tillståndet pseudomemranös kolit efter behandling med klindamycin, vilket begränsar preparatets användbarhet.

Tetracykliner

Preparaten i denna grupp är bredspektrumantibiotika och verkar bakteriostatiskt genom att inhibera bakteriernas proteinsyntes (1). De har effekt mot grampositiva och gramnegativa aeroba samt anaeroba bakterier. De används bland annat vid sinuiter som ej svarat på penicillinbehandling eftersom höga koncentrationer av tetracyklin erhålls i näsans bihålor. Tetracykliner penetrerar vävnader med dålig vaskularisering och en del preparat kan därför även vara användbara vid purulenta orala infektioner. Höga nivåer av tetracyklin uppnås också i gingivalvätska och ett flertal parodontala patogener är känsliga in vitro (8, 9). Tetracyklin bör endast användas vid behandling av orala infektioner på speciella indikationer.

Tetracykliner har mer än andra preparat överförbrukats och resistenta bakteriestammar har utvecklats, t ex betahämolyserande streptokocker grupp A, stafylokocker och Bacteroides fragilis. Vid behandling av parodontala infektioner med tetracykliner har resistens hos den subgingivala floran noterats samt snabb rekolonisation av patogener efter avslutad behandling (10).

Av tetracyklinerna har doxycyklin visats ge de högsta serumkoncentrationerna och även längre och bättre antibakteriell effekt än de övriga preparaten. Doxycyklin rekommenderas vid behandling av dentala sinuiter som ej svarat på behandling med penicillin.

Tetracykliner utsöndras i gallan och återresorberas i tunntarmen, vilket leder till höga koncentrationer i faeces. Diarré är därför vanlig vid administrering trots att inga större kvantitativa förändringar av tarmfloran eller den orala floran har påvisats. En markant selektion av tetracyklinresistenta stammar associeras med användningen av tetracykliner, och det är vanligt med överväxt av aeroba och anaeroba bakterier både i munhålan och i kolon (11).

Preparaten inlagras i ben och emaljanlag och skall därför ej ges till gravida kvinnor eller till barn under 8 år.

Tetracyklin finns tillgängligt i dentaltråd för lokal behandling av parodontit.

Kinoloner

De äldre preparaten har effekt framför allt mot gramnegativa aeroba bakterier, medan de nyare även är verksamma mot grampositiva aeroba och anaeroba bakterier. Numera används mestadels fluorokinoloner eftersom kromosomal resistens utvecklades snabbt mot de första kinolonerna. En del av preparaten används vid urinvägsinfektioner, andra vid nedre luftvägsinfektioner. Dokumentationen av behandling av orala så kallade superinfektioner med kinoloner är ännu otillräcklig. Preparaten utsöndras till tarmen (translumenalt) samt via njurarna och höga koncentrationer uppnås i tarm och i urin. De intestinala enterobakterierna reduceras kraftigt men tarmfloran återställs oftast snabbt efter avslutad behandling (12, 13).

Neurotoxiska biverkningar är relativt vanliga, framför allt hos äldre patienter med nedsatt njurfunktion. Även fototoxiska störningar har observerats (ökad känslighet mot UV-ljus).

Kinoloner bör ej ges till gravida kvinnor, barn eller ungdomar då man i djurförsök sett skador på ledbärande brosk.

En kombination av kinolon och nitroimidazolderivat har nyligen använts i en undersökning som profylax eller terapi vid orala infektioner orsakade av en kombination av aeroba och anaeroba bakterier (se metronidazol).

Nitroimidazol

Två derivat av nitroimidazol används, metronidazol och tinidazol. De har baktericid effekt genom att de hämmar bakteriernas nukleinsyraomsättning (1). Indikationerna utgörs av behandling, alternativt profylax, mot anaeroba infektioner, t ex akuta dentala infektioner. Oral tillförsel av preparaten ger god absorption och ger ej upphov till mätbara koncentrationer i faeces. Endast mindre störningar på den normala sammansättningen av mikrofloran i munhåla och tarm har rapporterats (14). Preparaten distribueras väl till perifer vävnad.

Metronidazol i kombination med amoxicillin är effektivt mot Actinobacillus actinomycetemcomitans (4). En kombination av metronidazol och kinolon har prövats vid behandling av parodontit men är ännu ej etablerad. Kombinationseffekten är riktad mot svartpigmenterade anaerober, Actinobacillus actinomycetemcomitans samt mot så kallade superinfektioner av enterobakterier och enterokocker. Den normala floran av streptokocker påverkas ej och kan bidra till att förhindra rekolonisation av patogener (4).

Metallsmak i munhålan är en vanlig biverkan vid administrering av nitroimidazol i höga doser eftersom nitroimidazolerna utsöndras i höga koncentrationer i saliven. Metronidazol kan ha viss antabuseffekt och alkohol bör undvikas under behandling.

En lokal beredningsform (dentalgel) av metronidazol för behandling av parodontitrecidiv finns tillgänglig. Behandlingsformens effektivitet jämfört med subgingival depuration utvärderades nyligen genom granskning av litteraturen. Ingen av de granskade studierna ansågs ha adekvat uppläggning och kunde därmed ej användas som underlag för rekommendation av metronidazol dentalgel som alternativ till traditionell behandling (15).