Cytokrom P450 (CYP)-systemet

I dette mer enn 3,5 milliarder år gamle systemet har det etter hvert oppstått flere hundre isoenzymer. CYP-enzymene er heminneholdende membranproteiner lokalisert i cellenes glatte endoplasmatiske retikulum. De gir leveren dens rødbrune farve og utgjør ca. 0,5 % av leverproteinet, men de finnes også i mange andre organer. Hovedprinsippet for metabolisme av legemidler og andre fremmedstoffer er å gjøre stoffene mindre fettoppløselige og mer polare (vannoppløselige), slik at de utskilles lettere. For mange stoffer skjer dette i to faser. I fase I, som CYP-enzymene er hovedansvarlig for, kan man forenklet si at det festes en «krok» (f. eks. en OH-gruppe) på molekylet. I fase 2 kobles det på denne «kroken» en gruppe med svært lav fettoppløselighet (f. eks. glukuronsyre). CYP-systemet har både fysiologiske funksjoner (f. eks. i syntese og metabolisme av steroidhormoner) og en kollektiv kapasitet som gir mulighet til å reagere med et stort antall fremmedstoffer, inklusive mange stoffer som ennå ikke er oppfunnet. Genetisk betingede forskjeller i CYP-enzymene er en svært viktig årsak til de store interindividuelle variasjoner i metabolisme og effekter av legemidler.

Hos mennesket er det identifisert 12 CYP-familier med forskjellige subfamilier og medlemmer. De viktigste CYP-enzymenes andeler i biotransformeringen av farmaka illustreres i Fig. 1. Som figuren viser er CYP3A4 involvert i omdannelsen av flest medikamenter. Tabell 1 presenterer et utvalg av de mange legemidler som er substrater for CYP3A4, samt noen stoffer som hemmer eller induserer dette enzymet. Farmaka som interfererer med dette systemet påvirker derved konsentrasjoner og effekter av et stort antall legemidler som anvendes på mange forskjellige indikasjoner.

Induksjon – Dette innebærer enzymsyntese ved eksponering for et legemiddel. Det vil derved øke sin egen, men også andre legemidlers omdannelseshastighet. Mer enn 200 farmaka er rapportert å virke som enzyminduktorer (2). Induksjon inntrer først etter noen dagers behandling og når vanligvis maksimum etter 1 – 3 uker (1). Av antimikrobielle stoffer virker særlig rifampicin og griseofulvin induserende, men disse midlene er det neppe aktuelt for tannleger å administrere.

Inhibisjon – For tannleger er det aktuelt å benytte noen av de antimikrobielle stoffene som hemmer forskjellige CYP-enzymer. Dette kan føre til forhøyede konsentrasjoner av utgangsstoffene, forlengede farmakologiske effekter og fare for bivirkninger og toksiske reaksjoner. I motsetning til situasjonen ved induksjon, kan inhibisjon manifestere seg allerede første døgn, men det kan ta opptil 3 – 5 døgn før inhibisjonen er maksimal. I det følgende redegjøres for noen aktuelle interaksjoner av denne type.

Hemmere av CYP3A4

Visse makrolider (f. eks. erytromycin) og antifungale stoffer (f. eks. itrakonazol og ketokonazol) er kraftige hemmere av CYP3A4. Den som administrerer et slikt antibiotikum til en pasient, må alltid være oppmerksom på muligheten for mange og til dels farlige interaksjoner (3).

Blant de legemidler som erytromycin kan føre til skadelige interaksjoner med er karbamazepin, ciklosporin, lovastatin, midazolam, triazolam, pimozid, terfenadin og cisaprid (Tabell 2). Toksisiteten ved slike interaksjoner skyldes vanligvis en forsterket farmakologisk effekt, som ved en overdose. Noen kombinasjoner er spesielt risikofylte. Ved koadministrasjon av erytromycin og antihistaminet terfenadin kan det oppstå livstruende ventrikulære arytmier (4). Slike arytmier kan også utløses dersom erytromycin kombineres med cisaprid, et legemiddel som benyttes til å regulere gastrointestinal motilitet (1). Erytromycin kan allerede etter svært kort tids bruk føre til toksiske konsentrasjoner av karbamazepin, fordi CYP3A4-mediert omdannelse av karbamazepin blokkeres (5).

Det er forskjeller mellom makrolidene i binding til og hemning av CYP3A4. De klassifiseres vanligvis i tre grupper (5):

• Gruppe I (erytromycin og troleandomycin) hemmer CYP3A4 kraftig. Disse er rapportert å ha ført til toksiske konsentrasjoner av mange medikamenter.

• Gruppe II (klaritromycin) har middels bindingsaffinitet til CYP3A4.

• Gruppe III (azitromycin og diritromycin) som i liten grad binder seg til CYP3A4 og er assosiert med færrest skadelige interaksjoner.

Itrakonazol og ketokonazol er, som erytromycin, kraftige inhibitorer av CYP3A4 og hemmer metabolismen av det samme brede spektrum av legemidler (Tabell 3). Flukonazol hemmer i liten grad CYP3A4.

For stoffer som i stor grad inaktiveres av CYP3A4 ved passasjen gjennom tarmvegg og lever (første-passasje-metabolisme), kan enzyminhibisjon gi bemerkelsesverdige utslag. Dette kan illustreres med effekten av itrakonazol på metabolismen av to benzodiazepiner som er aktuelle mot tannbehandlingsangst, midazolam og triazolam. I placebo-kontrollerte studier med friske frivillige forsøkspersoner økte itrakonazol den maksimale plasmakonsentrasjon av midazolam tre ganger og arealet under konsentrasjonskurven (AUC) for midazolam ble ti ganger større (6). Tilsvarende økte itrakonazol maksimalkonsentrasjonen av triazolam tre ganger og AUC for triazolam hele 27 ganger (7). Erytromycin økte AUC for midazolam 4 – 5 ganger, mens klaritromycin økte AUC for midazolam til det 3-dobbelte (8, 9). Når det til tross for benzodiazepinenes meget utbredte bruk som sedativa og hypnotika kun foreligger få kliniske rapporter om interaksjoner med hemmere av CYP3A4, beror antakelig dette på benzodiazepinenes meget store terapeutiske bredde (4).

Hemmere av CYP1A2

Fluorokinolonene hemmer i varierende grad CYP1A2. Mens ofloksacin gir liten hemning, kan ciprofloksacin resultere i akkumulering og toksisitet av CYP1A2-substrater som teofyllin (5). Ved å hemme metabolismen av koffein via CYP1A2 kan ciprofloksacin øke den maksimale koffeinkonsentrasjonen og forlenge halveringstiden 4 – 5 ganger (5), og medføre overdoseringsymptomer som søvnproblemer, hjertebank, rastløshet og angst. Det kan være relevant å opplyse om dette eksempelvis til eldre og individer som drikker mye kaffe.

Hemmere av CYP2C9

De to antifungale stoffene flukonazol og mikonazol hemmer CYP2C9. Det samme gjør sulfametoksazol (10), et sulfonamid som ofte brukes i kombinasjon med trimetoprim. Dersom flukonazol, mikonazol eller sulfametoksazol gis til pasienter som behandles med CYP2C9-substrater med smal terapeutisk bredde (f. eks. warfarin eller fenytoin), kan dette resultere i klinisk signifikante interaksjoner (10). Også metabolismen av perorale antidiabetika kan hemmes ved kombinasjonsbehandling med disse CYP2C9-hemmerne.

Selv ved overflateapplikasjon av mikonazolgel i munnhulen er det rapportert så kraftig forsterket warfarineffekt at det i enkelte tilfeller har medført sykehusinnleggelse (11, 12).

Metronidazol

På grunn av risiko for disulfiram-(Antabus®)-lignende intoleransesyndrom frarådes bruk av alkohol under og i minst tre dager etter avsluttet behandling med metromidazol. Symptomene skyldes opphopning av acetaldehyd på grunn av hemning av enzymet acetaldehyd dehydrogenase. Vanligvis er dette en mer ubehagelig enn farlig reaksjon.

Administrasjon av metronidazol til manisk-depressive pasienter som behandles med litium kan føre til toksiske konsentrasjoner av litium (4). Dette skyldes ikke interaksjon med biotransformasjon, men hemning av renal ekskresjon. For å unngå toksiske reaksjoner med forvirring, ataksi og nyreskade, anbefales kontroll av serumlitium-konsentrasjonen ved eventuell samtidig behandling med metronidazol.

Gastrointestinal absorpsjon

Ved noen interaksjoner i mave-tarm-kanalen kan absorpsjonen av det antibiotikum som gis reduseres slik at det ikke gir den tilsiktede antimikrobielle effekt. Ved andre interaksjoner forandrer det antibiotikum som gis absorpsjonen av andre legemidler, for eksempel ved å påvirke tarmfloraen.

Tetracykliner og fluorokinoloner – Det er velkjent at absorpsjonen av tetracykliner reduseres ved kelatdannelse med to- og treverdige kationer som jern, aluminium, magnesium, sink og kalsium. Dette kan føre til inadekvate serumkonsentrasjoner. Tilbøyeligheten til dette varierer imidlertid, og doksycyklin affiseres i minst grad av tetracyklinene (4). Også absorpsjonen av fluorokinoloner reduseres ved kompleksdannelse med to- og treverdige kationer. Absorpsjonen kan reduseres med opptil 90 % (13). Tetracykliner og fluorokinoloner bør derfor gis minst 2 – 3 timer forskjøvet i forhold til inntak av melk, antacida, jern- og sinkpreparater (1).

Antimykotika – Ketokonazol er en svak base som bare har god oppløselighet ved lav pH. Medikamenter som øker pH i magesekken, f. eks. antacida, histamin H2-antagonister og protonpumpehemmere, reduserer derfor absorpsjonen av ketokonazol. Økning av pH affiserer imidlertid ikke absorpsjonen av flukonazol (3).

Digitalisglykosider – Digoksin og digitoksin har smal terapeutisk bredde, slik at en økning i serumkonsentrasjonen kan ha alvorlige konsekvenser. Mens de fleste absorberer ca. 75 % av digoksin gitt peroralt, har omtrent 10 % av pasientene en bakterieflora i tarmen (Eubacterium lentum) som fører til betydelig mindre opptak. Behandles disse med antiinfektiva som tetracyklin, erytromycin eller trimetoprim øker opptaket. Behandling i 3 – 6 dager med erytromycin kan f. eks. doble serumkonsentrasjonen av digoksin (4).

P-piller – Tilgjengelig informasjon indikerer at behandling med antibiotika innebærer en liten og uforutsigbar risiko for prevensjonssvikt (14). Det er vanskelig å fastslå hvor stor og reell risikoøkningen er, fordi det normalt forekommer ca. 1 – 3 % graviditeter pr. år hos brukere av p-piller (13). Det er sannsynligvis langt mindre enn 1 % risiko for å bli gravid om man kombinerer antibiotika med p-piller (15). Risikoen for å bli gravid ved bruk av p-piller i kombination med antibiotika er dermed ikke vesentlig forskjellig fra risikoen ved bruk av vanlig kobberspiral, hvilket gir en akseptabel graviditetsbeskyttelse for kvinner flest. Risikoen er størst ved bruk av bredspektrede antibiotika og hos kvinner som har mellomblødninger på den aktuelle p-pille, noe som er et tegn på marginale østrogennivåer.

Det er postulert flere mekanismer hvorved antibiotika kan redusere effektiviteten av p-piller (14). Den ene hovedtypen av p-piller (kombinasjonspillen) inneholder både østrogen og gestagen, den andre (minipillen) inneholder bare gestagen. Det er holdepunkter for at samtidig bruk av østrogenholdige p-piller og antibakterielle midler (vist for amoksicillin, pivampicillin og tetracyklin) kan gi nedsatt antikonsepsjonseffekt (1). Årsaken er trolig at tarmbakterier normalt hydrolyserer inaktivt konjugert etinyløstradiol som skilles ut via gallen til fritt østrogen som derved kan reabsorberes og bidra til tilstrekkelig høy blodkonsentrasjon. Minipiller interagerer ikke med antibiotika.

Selv om dokumentasjonen for at antibiotika kan forårsake p-pillesvikt er usikker og slike graviditeter eventuelt er sjeldne, blir amerikanske tannleger anbefalt å nevne denne muligheten for aktuelle pasienter (4). I USA er det faktisk hevdet at unnlatelse kan medføre ansvar for tannlegen ved en eventuell uønsket fødsel, inkludert betaling av barnebidrag (16). Litteraturen gir ellers ikke noen entydig anbefaling, men man bør overveie å gi råd om benyttelse av annen prevensjon i tiden antibiotikumet tas og i noen dager etter avsluttet kur, i alle fall ved samtidig behandling med et bredspektret antibiotikum.

Warfarin og dikumarol – Disse legemidlene hemmer blodstansningsfunksjonen ved kompetitiv antagonisme med vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer. Via forskjellige typer interaksjoner kan mange forskjellige medikamenter øke eller redusere effekten av disse vitamin K-antagonistene. Tarmbakterier syntetiserer vitamin K og bidrar til kroppens behov for dette vitamin. Eliminasjon av tarmbakterier ved behandling med antibiotika kan følgelig øke protrombintiden og INR («International Normatized Ratio») hos pasienter som i utgangspunktet er adekvat kontrollert med warfarin (17). Dette gjelder særlig ved bruk av bredspektrede antibiotika som tetracykliner og amoksicillin og hos pasienter med lavt inntak av vitamin K (4). På den annen side kan dikloksacillin, kloksacillin, griseofulvin og rifampicin redusere antikoagulasjonseffekten, sannsynligvis via induksjon av enzymer som biotransformerer vitamin K-antagonister (18). Ved administrasjon av antibiotika til pasienter som behandles med warfarin eller andre vitamin K-antagonister bør effekten av disse kontrolleres med INR-målinger for å sikre at pasienten forblir i terapeutisk nivå.

Varierende fokus på interaksjonsrisikoen

I en orientering til tannleger i USA om «Adverse drug interactions in dental practice: interactions involving antibiotics», gis interaksjonen mellom metronidazol og litium «Severity rating: Major» (4). Denne interaksjon nevnes imidlertid ikke i en anerkjent lærebok i indremedisin (19). Dette er ett av en rekke eksempler på at forskjellige informasjonskilder varierer i deres vektlegging av hvilke interaksjoner som har størst klinisk signifikans. Litteraturen om medikamentelle interaksjoner er stor, kompleks og uoversiktlig, og ikke sjelden finner man forskjellig informasjon i ulike oppslagsverk.

Implikasjoner for tannlegen

En tannlege med autorisasjon til å forskrive og administrere legemidler er ansvarlig for best mulig å forsikre seg om at skadelige medikamentelle interaksjoner ikke oppstår som følge av terapeutiske intervensjoner. Før behandling med et legemiddel starter, må tannlegen utrede hvilke andre medikamenter pasienten bruker og om noen av disse innebærer risiko for klinisk signifikante interaksjoner med det som vurderes gitt. Antibiotika forskrives ofte til pasienter som tar andre medikamenter.

Tannlegen bør kjenne til at administrasjon av makrolider, visse antimykotika og metronidazol innebærer risiko for potensielt farlige interaksjoner. Er det aktuelt å forskrive slike antimikrobielle stoffer, og pasienten bruker medikamenter som tannlegen ikke har gode kunnskaper om, må tannlegen basere seg på bruk av oppslagsbøker og andre relevante informasjonskilder. I det «computeriserte» tannlegekontor vil databaseprogram være ideelt for dette formål (20). På grunnlag av listen over medikamenter som pasienten bruker, samt det medikament som vurderes gitt, vil datamaskinen automatisk kunne liste opp potensielle interaksjoner med linker til relevant tilleggsinformasjon. En oppdatert norsk database over legemiddelinteraksjoner er tilgjengelig på Internett (21).

Graden av interaksjon og kliniske konsekvenser viser store både inter- og intra-individuelle variasjoner (5), avhengig av blant annet genetiske, patofysiologiske eller ernæringsmessige forhold (22). Selv om skadelige interaksjoner ofte bare rammer de færreste som får en bestemt kombinasjon, krever samtidig bruk av flere legemidler alltid skjerpet årvåkenhet. Eldre, som ofte bruker mange legemidler, er særlig utsatt.