Infektiøs endocarditis og mundhulens bakterieflora

Udviklingen af infektiøs endocarditis kan relateres til tre forhold (4):

• et infektiøst agens,

• en indgangsport,

• et locus minoris resistentiae.

Det infektiøse agens er oftest mundhulens streptokokker, som er ansvarlige for endocarditis i godt halvdelen af tilfældene. Indgangsporten er også defineret, fordi det drejer sig om orale streptokokker, hovedsagelig streptokokker af viridans-typen. Et locus minoris resistentiae er de beskadigede hjerteklapper, hvorpå streptokokkerne kan hæfte sig og udløse en infektion. Der er således ingen tvivl om at den orale mikroflora er ansvarlig for et betydeligt antal tilfælde af denne alvorlige sygdom, som altid er dødelig uden behandling og har en mortalitet på 15 – 45 % trods den bedste medicinske behandling. I Danmark forekommer ca. 60 tilfælde af infektiøs endocarditis per år, hvoraf 30 skyldes bakterier fra mundhulen (4). Vi ved forsat ikke med sikkerhed hvor mange tilfælde af infektiøs endocarditis der skyldes «spontan» bakteriæmi, specielt hos patienter med dårlig mundhygiejne, og hvor mange tilfælde der opstår i forbindelse med tandlægearbejde udført på risikopatienter med locus minoris resistentiae.

Bakteriæmi i forbindelse med tandlægearbejde

Som det er nævnt ovenfor, opstår infektiøs endocarditis ved at bakterier fra blodbanen hæfter sig på beskadigede hjerteklapper. Tandlægebehandling, specielt de blodige procedurer, medfører ofte overgang af bakterier i blodbanen. De moderne bloddyrkningssystemer er yderst effektive til at opformere og påvise bakterier i blodet, således at vi i dag kan påvise bakteriæmi ved stort set alle slags procedurer (5, 6). Risikoen for ekstraorale infektioner, i særdeleshed risikoen for udvikling af endocarditis, er associeret med varigheden af bakteriæmi og antallet af bakterier (Colony Forming Units; CFU) per ml blod (6,7). Heimdahl et al. (8) påviste således bakteriæmi hos 100 % af patienter i forbindelse med ekstraktion, hos 70 % efter tandrensning, hos 55 % efter 3. molar-kirurgi og hos 20 % efter endodontisk behandling. Ti minutter efter indgrebet faldt både forekomst og bakterietal dramatisk. Streptokokker af viridans-typen var de hyppigst isolerede bakterier. Dette arbejde er således et indirekte bevis på at forudsætningerne for udvikling af infektiøs endocarditis er til stede ved tandlægearbejdet. Det direkte bevis er leveret af Fiehn et al. (9), som anvendte ribotypning til at påvise identitet mellem streptokokisolater fra henholdsvis mundhulen og fra blodet hos to patienter med infektiøs endocarditis. Der er nu god international konsensus (10 – 14) om hvilke grundlæggende hjertesygdomme der karakteriserer risiko-patienter, og hvilke hjertesygdomme eller tilstande som ikke indebærer en sådan risiko (Tabel 1).Tidligere endocarditis og kunstige hjerteklapper betragtes i dag som højrisikotilstande (10). De forskellige typer af kunstige hjerteklapper fremgår af Tabel 2.

Er tandlægearbejdet ansvarlig for infektiøs endocarditis hos risikopatienter?

Talrige publikationer angiver at mellem 6 og 62 % af infektiøs endocarditis skyldes tandlægearbejde eller et andet invasivt indgreb (15), men der er aldrig udført en klinisk kontrolleret undersøgelse stor nok til at kunne give et entydigt svar. En af de få prospektive, landsomfattende epidemiologiske undersøgelser er udført i Holland og viste at streptokok-endocarditis af viridans-typen forekommer 4,9 gange hyppigere hos patienter med forudgående tandlægebehandling, naturlige tænder og tilstedeværelsen af risikofaktor med hjerteklapsygdom, end hos dem som ikke havde disse forudsætninger. Den største case-control-undersøgelse udført for nyligt i USA (16) fandt intet sammenfald af tandlægearbejde og infektiøs endocarditis, selv ikke hos patienter med risikofaktorer. I denne undersøgelse deltog 54 hospitaler omfattende 287 patienter med infektiøs endocarditis og en kontrolgruppe med 273 patienter. Desværre, i dette arbejde foreligger mulighed for en statistisk type II fejl, og vi har fortsat ingen afklaring på problemstillingen.

Princippet for antibiotica-profylakse er validt

Siden 1960 – 70 har der eksisteret et internationalt accepteret princip for antibiotica-profylakse (10 – 17). De sidste 10 år har vi dog, væsentligt på grundlag af den dyreeksperimentelle model af endocarditis, fået ny viden, som også har medført visse ændringer. Vi ved nu at antibiotica ikke kan eliminere bakterierne fra blodbanen (totaldrab) som man mente tidligere (17,18). Man kan heller ikke forhindre bakteriel adhæsion til beskadiget endotel (19 – 23), men antibiotica kan forhindre at bakterier som har hæftet sig på de beskadigede hjerteklapper, får lov til at multiplicere sig. Leukocytter spiller formentlig ingen rolle i fjernelse af de antibiotica-påvirkede bakterier fra overfladen af klapperne, men muligvis spiller trombocytterne en rolle (24,25). Lige efter adhæsionen er bakterierne i en slags dvaletilstand før deres multiplikation tager fart, men antibiotica kan medvirke til at eliminere bakterierne i denne periode. Det er således en vigtig forudsætning for en effektiv profylakse, at man har vedvarende høj antibiotica-koncentration (b-laktam antibiotica, clindamycin eller vancomycin) i blodet i 10 timer efter afslutning af det bakteriæmifremkaldende indgreb (Tabel 3). En anden vigtig forudsætning er at antibiotica skal gives kort tid før tandlægeindgrebet (Tabel 4). Tandlægen har dog, undtagelsesvis, mulighed for at give effektiv profylakse 1 – 2 timer efter at tandlægearbejdet er påbegyndt (7,26)(Tabel 3). Det er en «nødbremsesituation», som kan bruges før processen med multiplikation af bakterierne sætter ind og fører til «point of no return» (26).

Vi har således gode holdepunkter for at princippet for antibiotica-profylakse i tandlægepraksis er validt. Det forventes at de fremtidige justeringer først og fremmest vil tage sigte på en korrekt udpegning af risikopatienter (Tabel 5).

Dosering og valg af antimikrobielle midler

Retningslinierne i Tabel 4 er udarbejdet på baggrund af internationale anbefalinger (10 – 15). Det er kun få antibiotica som opfylder kravet om effektive serumkoncentrationer i mindst 10 timer efter enkeltdosis-antibiotica. Det er bl.a. derfor at pivampicillin (amoxicillin), og vancomycin er foretrukket, mens V-penicillin og erythromycin er udeladt. I de nordiske lande bør pivampicilin være første valg (kun markedsført i de nordiske lande og i Canada), vel vidende at de internationale anbefalinger peger på amoxicillin (10). Der er flere og væsentlige fordele ved valget af pivampicillin i forhold til amoxicillin (27 – 30) (oral dosering):

• Bedre absorption af pivampicillin, hvilket medfører at pivampicillin og amoxillin er equipotente i samme dosering (17).

• Maksimal serumkoncentration indtræder hurtigere med pivampicillin (17).

• Ringe eller ingen påvirkning af det orale og det intestinale ekkosystem (28 – 30), fordi pivampicillin er en såkaldt prodrug uden antibiotisk aktivitet før den hydrolyseres til ampicillin og hurtigt absorberes i tarmkanalen (28).

• Der ses kun ringe mængde af ampicillin i spyt efter indtagelse af pivampicillin, muligvis fordi ampicillin har sværere ved at penetrere biologiske membraner end amoxicillin (30).

Som supplerende profylaktisk behandling kan chlorhexidin lokalt, eller brugt som mundskylning, anbefales i en opløsning af 0,2 % inden blodige orale indgreb, for at nedsætte antallet af bakterier der potentielt kan overføres til blodbanen (3).

I de nordiske lande er der et betydeligt antal personer, som vil være kandidater til antibiotisk profylakse i forbindelse med tandlægearbejde. I Danmark har vi skønsmæssigt 10 – 15.000 indbyggere med kunstige hjerteklapper og adskillige andre tusinde personer som har en eller anden form for hjerteklaplidelse, bl.a. dem som tidligere har haft endocarditis.

Tandlægearbejdet hos patienter med nedsat immunforsvar

Det er ikke muligt at anbefale en standardmæssig profylaktisk antimikrobiel kemoterapi hos patienter med nedsat immunforsvar, fordi en behandling forudsætter individuel bedømmelse og stillingtagen. Af praktiske, men også af legale grunde, bør tandlægen journalføre patientens medicinering og i særlige situationer søge rådgivning hos stamafdelingens læger (Tabel 6), eller henvise patienten til hospitalstandlægen. Det er særdeles aktuelt i forbindelse med intermitterende cytostatica-behandling, som vil medføre en granulo- og trombocytopeniperiode (nadir) på 7.–14. dagen. I denne periode vil der være størst risiko for infektioner og blødninger, og større tandlægearbejde bør så vidt muligt undgås.

Vurderet ud fra kliniske og mikrobiologiske undersøgelser har man påvist at primærfokus for septikæmi er at finde i mundhulen hos 1/3 af patienterne med maligne hæmatologiske sygdomme (3). De hyppigste typer af akut mundhuleinfektion er: akut svampeinfektion, akut gingivitis og inficerede mundsår. Mundhulens mikrobiologiske flora er også væsentligt ændret i disse situationer. Behandling med H2-receptor-antagonister eller syrepumpehæmmere, hyppigst hos patienter i steroidbehandling (Tabel 6), kan bidrage hertil. Foruden slimhindelæsionerne, spiller xerostomien en væsentlig patogenetisk rolle med fordobling af mængden af mikroorganismer i saliva (3). «Mundfremmede» mikroorganismer vil ofte forekomme: Enterobacteriaceae, fx Escherichia coli og Klebsiella, og andre fx Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, koagulasenegative stafylokokker, enterokokker og Candida spp.(3). En ny og alvorlig problemstilling er septikæmi med viridans-streptokokker, også af penicillinresistente typer, som er rapporteret fra udlandet (31,32), trods profylaktisk behandling med kinolon antibiotica og/ eller penicillin.

Følgende generelle profylaktiske forholdsregler kan anbefales til patienter med nedsat immunforsvar:

• mekanisk plak- og tandstensfjernelse,

• daglige chlorhexidin-mundskylninger,

• brug af kunstigt spyt i perioder med svær xerostomi,

• svampeprofylakse med lokale midler i mundhulen eller (helst i specialist-/sygehusregi) systemisk behandling med fluconazol,

• antiviral behandling mod recidiverede herpesinfektioner med acyclovir eller penciclovir lokalt, eller systemisk behandling (altid i specialist-/syge- husregi).

I forbindelse med tandbehandling:

• antibiotica-behandling gives som ved endocarditis-profylakse, men pga. risikoen for yderligere påvirkning af mundhulens flora, specielt selektering af penicillinresistente streptokokker, bør pivampicillin foretrækkes i stedet for amoxicillin (Tabel 3). Denne behandling kan evt. suppleres med et antibioticum mod gramnegative stave, fx mecillinam 800 mg oralt som engangsdosis, til børn 20 mg/kg som engangsdosis. Kinolon-antibiotica bør undgås.

Patienter som er i antikoagulationsbehandling bør sædvanligvis henvises til egen læge mhp. regulering af denne behandling før blodige tandlægeindgreb (33), og i de sjældne situationer hvor antikoagulationsbehandlingen er kombineret med cytostatica-behandling, må tand- lægearbejdet altid udføres i hospitalsregi.