Genmutasjoner som fører til tannagenesi
Forfattere
1,2) førsteamanuensis, dr.odont.
2) professor emerita, dr.odont.
3) professor, dr.odont.
4) førsteamanuensis, dr.odont.
2) førsteamanuensis, dr.odont.
1) Program for odontologisk genetikk og craniofacial utviklingsbiologi, Universitetet i Bergen
2) Seksjon for anatomi og cellebiologi, Institutt for biomedisin, Det medisinske fakultet, Universitetet i Bergen
3) Helse Bergen HF, Haukeland universitetssykehus, Hode-hals-klinikken, Kjevekirurgisk avdeling
4) Seksjon for kjeveortopedi, Odontologisk institutt, Det odontologiske fakultet, Universitetet i Bergen
Arvelig mangel av en eller flere tenner uten andre symptomer er et vanlig utviklingsavvik hos mennesket. I det permanente tannsettet er hypodonti vist å forekomme i omlag 6 – 9 %, som betyr at minst 3 000 barn med manglende tenner blir født hvert år i Norge. Mange av disse kommer fra familier som har hatt dette problemet gjennom mange generasjoner. Odontologisk genetikk har vist at mutasjoner i transkripsjonfaktorene MSX1 og PAX9 er ansvarlig for arvelig mangel av visse tenner uten andre symptomer i mange familier. Nylig ble det dokumentert i en familie at også en mutasjon i AXIN2-genet forårsaker arvelig dental agenesi. Dette betyr at det nå er mulig å analysere om dental agenesi hos pasienten er forårsaket av mutasjoner i disse genene. Det ser likevel ut til at i de fleste tilfellene er manglende tenner forårsaket ikke bare av en mutasjon i ett enkelt gen, men heller av en kombinasjon av mutasjoner i to eller flere gener. Dermed vil det ta ennå en stund før en kjenner alle genetiske forandringer som fører til den vanligste utviklingsanomali hos mennesket.
Agenesi av en eller noen få tenner påvises relativt ofte i odontologisk praksis og er den vanligste utviklingsanomali hos mennesket. Manglende tenner som følge av arv sees som isolerte tilfeller eller kan forekomme ved flere forskjellige syndromer. Avhengig av antall manglende tenner, uten andre symptomer, vil pasientene allerede som barn ha mange forskjellige kliniske problemer med et variert behov for langvarig og kostbar odontologisk behandling. Rehabilitering av slike tannsett omfatter forskjellige typer spesialistbehandling som kjeveortopedi, protetikk, kirurgi og implantatbehandling og medfører ofte livslang oppfølging og revisjonsbehandling. Ettersom denne anomalien er genetisk betinget, vil flere i familien, ofte i generasjoner, være avhengig av til dels omfattende oral rehabilitering. I løpet av de siste 10 år har ny kunnskap i odontologisk genetikk og kraniofacial utviklingsbiologi gjort det mulig å identifisere gener som er involvert i tannutvikling, og genmutasjoner som er årsak til tannagenesi.
Tannagenesi
Både miljømessige (epigenetiske) og genetiske faktorer kan forårsake feil i tannutviklingen. Per i dag er riktignok mer enn 50 syndromer blitt beskrevet hvor det forekommer tannagenesier (http://www3.ncbi.nlm.gov/Omim/). Genetisk betinget mangel av en eller noen få permanente tenner uten andre påvisbare symptomer er den mildeste og mest vanlige type av dental agenesi. Denne gruppen benevnes «ikke syndromatiske» dentale agenesier.
Agenesi er nokså uvanlig i melketannsettet med en frekvens på omlag 0,1 – 0,9 % i de nordiske land (1 – 4). Oftest er laterale incisiver i overkjeven og sentrale og laterale incisiver i underkjeven affisert (Fig. 1). Ved slike utviklingsavvik i melketannsettet er også det permanente tannsett vist å være ofte affisert (1, 2). I det permanente tannsett derimot, er frekvensen av tannmangel rapportert å være i størrelsesordenen 6 – 9 % her i Norden (5 – 8). I Oslo og Akerhus fylke er hypodonti blitt rapportert å være 4,5 % blant 18-åringer (9), og blant norske skolebarn fra 6,5 % til 10,1 % (10 – 12). Dette tyder på at minst 3 000 barn med for få tannanlegg fødes årlig i Norge.
Fig. 1. 11 år gammel jente som har tapptann 12 og agenesi av 22. En tapptann er et eksempel på et symptom, som en kan se i en familie eller en slekt med arvelig tannmangel. Blant andre tegn er f. eks. tvillingtann i melketannsett, variasjon i tannstørrelse, -form og i rotlengde. I tillegg kan retinerte hjørnetenner, emaljehypoplasier og sent tannframbrudd forekomme.
Ved dental agenesi kan alle tanntyper være affisert. Det mest vanlige er å mangle visdomstenner (20 – 25 %), etterfulgt av over- og underkjevens andre premolar og overkjevens lateral (5, 6, 13) (Fig. 2). Under betegnelsen hypodonti inngår agenesi av 1 – 5 tenner der visdomstenner ikke regnes med. Den mer alvorlige form for agenesi er oligodonti, der 6 eller flere tenner utenom visdomstennene mangler (Fig. 3). Denne formen er relativt sjelden (0,16 – 0,25 %) (13, 14). I Oslo og Akerhus fylke har oligodonti blitt rapportert til 0,084 % blant 18-åringene (9). I tillegg sees oligodonti ofte i tilknytning til syndromer som ektodermal dysplasi (13, 15). Medfødt total mangel av alle permanente tenner, anodonti, uten andre anomalier er ekstremt sjelden (13). Familiestudier har vist at hypodonti og oligodonti er arvelige, men forekommer også som isolerte tilfelle (16). Det er vanlig at tannmangel er nedarvet gjennom et autosomalt dominant eller autosomalt recessivt mønster (16). Likevel ser det ut til at i mange tilfelle er tannmangel ikke forårsaket av én genmutasjon, men heller er et resultat av kombinasjon av mutasjoner i to eller flere gener.
Fig. 2 . OPG røntgenbilde av en 11,5 år gammel jente med agenesi av 35 og 45. 75 og 85 står i infraokklusjon.
Fig. 3. OPG røntgenbilde av en 34 år gammel kvinne med oligodonti. Hun mangler 17, 15, 25, 27, 35 og 45 (samt alle visdomstenner). 55, 65 og 85 persisterer.
Molekylær regulering av tannorganets utvikling
For å kunne forstå hva som har gått galt under utviklingen når en ikke får tenner, må en vite hvordan tannutviklingen er styrt. Kraniofacial utviklingsbiologi, der en bruker transgene mus og vevsrekombinasjoner, har framskaffet det meste av kunnskapen vi har i dag om molekylær regulering av utvikling av tenner og tannsett.
Utvikling av tannsettet
Tenner er høyt spesialiserte organer som utvikler seg langs tannlisten i munnhulen. Klassisk eksperimentell utviklingsbiologi har vist at tannen utvikler seg som et resultat av gjensidige interaksjoner mellom dentalt epitel og mesenkym, dvs. udifferensiert embryonalt bindevev som har sitt opphav i neurallisten (17, 18). Disse epiteliale-mesenkymale interaksjonene kontrollerer tannutviklingen gjennom ulike utviklingsstadier (17 – 21). En vet at tidlig dentalt epitel styrer og bestemmer beliggenhet og lokalisering, såkalt “patterning», av tenner med ulik morfologi, og initierer selve utviklingsprosessen. Fra knoppstadiet av tar dentalt mesenkym styringen av den videre utviklingen, dvs. utvikling av tannkronen, dental celledifferensiering med påfølgende dentin- og emaljeproduksjon (18). Under morfogenesen styrer tannen også utvikling av sin egen sensoriske, tannspesifikke innervasjon (22).
I dag kjenner vi minst 200 gener som er med under tannutviklingen (23) (http://bite-it.helsinki.fi). En av de viktigste proteiner som styrer utviklingsprosessen er såkalte «nøkkel»-signalmolekyler, som tilhører ulike familier slik som Fgf (fibroblast growth factors), Bmp (Bone morphogenetic proteins), Wnt and hh (hedgehog) (24 – 26). Disse signalmolekylene formidler kommunikasjonen mellom dentalt epitel og mesenkym under tannutviklingen. Mange signalmolekyler er spesifikt lokalisert til strategiske regioner i tannorganet under utviklingsperioden, for eksempel de tre etterfølgende epiteliale emaljeorgan-knutene, primær-, sekundær- og tertiær- emaljeorgan-knuter (27, 28). Disse er antatt å være signalsentra som styrer utvikling av tannens form. Signalmolekylene binder seg til reseptorer på cellemembranen og aktiverer signalveier inne i cellen, som igjen leder til aktivering av forskjellige transkripsjonsfaktorer i cellekjernen. Transkripsjonsfaktorer er nukleært DNA-bindende proteiner som regulerer genaktiviteten i celler og dermed styrer den videre differensiering til ulike celletyper og utvikling av forskjellige vev i tannorganet. Til sammen danner ulike signalveier et komplekst og sammenhengende signalnettverk inne i cellen.
Gener som forårsaker ikke-syndromatisk hypodonti hos menneske
Menneskets genom ble fullstendig kartlagt i 2001. Vi vet at det finnes omtrent 30 000 gener i menneskegenomet, og at alle celler inneholder de samme gener, dvs. de er genetisk like. Under organismens utvikling bestemmes f.eks. celledeling, cellemigrasjon og celledifferensiering av hvordan de enkelte gener blir aktivert. Hvis de samme genene blir feilaktivert i voksen alder, fører det ofte til malignitet.
MSX1
Etter at en rekke gener involvert i tannutvikling hos mus var identifisert, ble det funnet at noen av disse genene også var nødvendige for utvikling av tenner hos menneske. MSX1 var det første genet der en mutasjon ble identifisert som årsak til ikke-syndromatisk familiær agenesi av permanente tenner i 1996 (29). Senere er flere mutasjoner i MSX1 vist å forårsake både familiær og såkalt sporadisk agenesi (30, 31). Den første mutasjonen som ble funnet i MSX1, forårsaker agenesi av visdomstenner og andre premolar (29). Det er å merke seg at en spesifikk mutasjon i MSX1 fører til leppe-, kjeve- og ganespalte med manglende premolarer (32). En annen mutasjon i MSX1 forårsaker Witkop syndrom, der også neglene er affisert i tillegg til tannmangel (33). Msx1 er en transkripsjonsfaktor som er til stede i tidlig dentalt mesenkym og blir aktivert av signalproteiner i dentalt epitel i mus (34, 22). Homozygote mutante Msx1 mus mangler alle tenner, mens heterozygote mus utvikler et normalt tannsett (35).
PAX9
Etter at mutasjoner i MSX1 ble identifisert til å forårsake dental agenesi hos menneske, ble mutasjoner i en annen transkripsjonsfaktor, PAX9, vist å føre til mangel av tenner. En mutasjon ble funnet å medføre agenesi av de fleste molarer, og i tillegg manglet noen av familiemedlemmene andre premolar og sentrale incisiver i underkjeven (36). Det er senere rapportert om flere mutasjoner i PAX9 som medfører tannmangel (13, 37 – 44). Som hovedregel er mutasjoner i PAX9 karakterisert ved å gi agenesi av molarer hos de affiserte personer. Pax9 mutante mus, i likhet med Msx1 mutante mus, har også anodonti, mens heterozygote mus har et normalt tannsett (45). På linje med Msx1 blir Pax9 uttrykt i dentalt mesenkym, og genuttrykket blir regulert av en annen kombinasjon av «nøkkel»-signalproteiner i epitelet enn de som regulerer Msx1 (46).
AXIN2
AXIN2 er det tredje gen som er funnet å gi arvelig dental agenesi i en familie der de affiserte personer manglet minst 8 permanente tenner (47). De tennene som oftest manglet var alle molartyper, premolarer, underkjeveincisiver og lateraler i overkjeven. Axin2 er en intracellulær regulator av signalveien Wnt, som blir utrykt i dentalt mesenkym tidlig i utviklingsfasen (47). I tillegg til å gi manglende tenner i denne familien, viste mutasjon av AXIN2 å predisponere for tykktarm-neoplasi (47).
Det er å merke seg at MSX1 og MSX2 er blitt ekskludert som årsak til en viss type hypodonti i to forskjellige finske familier (48). I tillegg har genene EGF, EGFR og FGF3 blitt ekskludert som årsak til incisiv-premolarhypodonti (49). Familier med agenesi som ikke er knyttet til genene MSX1 og PAX9, er beskrevet også av andre (31, 38, 50). Nylig ble TGFa foreslått å ha en rolle i agenesikasus der incisiver manglet (31). I mus er flere gener vist å være essensielle for utvikling av tenner. Teoretisk sett kan disse samme gener forårsake agenesi også hos mennesket. På denne bakgrunnen er det høyst sannsynlig at forandringer i flere gener enn de vi kjenner per i dag, kan forårsake dental agenesi.
Mange gener har fått sitt navn på grunn av den fenotypen (utseende av organismen) en genmutasjon i bananfluefoster medførte eller som protein produktet medførte i cellekultur når det ble analysert for første gang. | |
|---|---|
• |
Pattedyrenes WNT har sitt opphav i en mutasjon i det såkalte Wingless gen i bananflue, som fører til en bananflue uten vinger, og i en mutasjon i mus genet Int, som medfører malignitet i kjertelepitel, hvis funksjonen blir stoppet. |
• |
HH har sitt opphav i en mutasjon i hedgehog genet i et bananfluefoster, som medfører at bananfluefosteret vil ligne på et piggsvin. |
• |
TGF-beta (transforming vekst faktor) ble funnet som en vekstfaktor, som forårsaket at celler i kultur ble transformert til maligne. |
• |
FGF (Fibroblast vekst faktor) ble funnet i fibroblast cellekultur som en faktor, som forårsaket celledeling. |
• |
Pattedyr MSX1 er en homolog til muskelsegment homeobox genet i bananflue. Homeobox gener inneholder et homeodomain, som kan binde til DNA i cellekjernen og på den måten bestemme målgenets aktivitet (transkripsjonsfaktor). |
• |
PAX9 hører til paired box gener, som koder til proteiner som binder til promoter (regulerings) område i målgener og regulerer deres aktivitet. |
• |
AXIN2 ble funnet å hemme dorsal aksedannelse under utvikling (axis inhibitor gen) i frosk (Xenopus). |
Kursiv eller ikke?
Når en refererer til et humant gen, skriver en MSX1, og når en referer til et proteinprodukt til det samme genet, skriver en MSX1.
Når en refererer til et musegen, skriver en Msx1 og når en referer til proteinproduktet til det sammen genet, skriver en Msx1.
I forskningsprogrammet «odontologisk genetikk og craniofacial utviklingsbiologi» arbeides det med å identifisere genetiske årsaker til ikke syndromatisk dentale agenesier i norske familier. Vi tar imot personer og familier som er interessert i å delta, og allmennpraktiserende tannleger og spesialister som ønsker informasjon er velkommen til å ta kontakt med professor emerita Inger Hals Kvinnsland (inger.kvinnsland@biomed.uib.no; telefon 55 58 67 42) eller førsteamanuensis Marit Midtbø (marit.midtbø@odont.uib.no; telefon 55 58 60 28) eller andre medforfattere.
Oppsummering
Pasienter med medfødt dental agenesi uten tilknyting til andre helseproblemer sees relativt ofte i en tannlegepraksis. Til tross for at den genetiske bakgrunn for det vanligste agenesimønster fortsatt er ukjent, har framgang i odontologisk genetikk greid å identifisere mutasjoner i tre gener som årsak til arvelig mangel av tenner uten andre symptomer. Dette betyr at det nå er mulig gjennom forskningsanalyser å identifisere om pasientens agenesi er forårsaket av mutasjoner i disse genene. Med denne informasjon kan det i framtiden være mulig å forutsi hvilke og hvor mange tenner som unge pasienter kommer til å mangle. Slik informasjon gir tannlegen mulighet til å tilby den enkelte pasient med dental agenesi en optimal behandling på et tidlig stadium. Behandling kan innebære biologisk framstilling av tenner der pasientens egne stamceller muligens kan benyttes til å lage tannanlegg som kan transplanteres i kjeven, hvor de kan utvikle seg og bryte fram sammen med tannsettet for øvrig, slik som beskrevet tidligere i Tidende (51). Likevel, basert på kunnskap som vi har i dag, ser det ut til at dental agenesi i de fleste tilfellene ikke er forårsaket av en mutasjon i ett enkelt gen, men heller en kombinasjon av mutasjoner i to eller flere gener. Dermed ser det ut til at det skal ta ennå en tid før en kjenner alle genetiske avvik som fører til den vanligste utviklingsanomali, dental agenesi, hos mennesker.
Takk
Programmets forskningsvirksomhet er blitt støttet av Kreftforeningen, Norges forskningsråd, Meltzerfondet, Universitet i Bergen, og Sparebanken Vest, Bergen.
English summary
Kettunen P, Kvinnsland IH, Tornes K, Midtbø M, Luukko K.
Gene mutations causing absence of teeth
916 – 9.
Congenital lack of one or more teeth without other symptoms is a common anomaly in man. In the permanent dentition congenital absence of teeth has been described in the range of 6 – 9 %, meaning that more than 3 000 children lacking teeth are born in Norway each year. Many of them come from families which have experienced this problem through many generations. Advancement in dental genetics has been able to show that mutations in MSX1 and PAX9 transcription factors as well as in AXIN2 give rise to non-syndromatic lack of teeth. However, family studies indicate that there are still other gene mutations waiting to be found.
Referanser
1. Grahnén H, Granath L-E. Numerical variations in primary dentition and their correlation with the permanent dentition. Odontol Revy 1961; 12: 348 – 57.
2. Ravn JJ. Aplasia, supernumerary teeth and fused teeth in the primary dentition. An epidemiologic study. Scand J Dent Res 1971; 79: 1 – 6.
3. Järvinen S, Lehtinen L. Supernumerary and congenitally missing primary teeth in Finnish children. An epidemiologic study. Acta Odontol Scand 1981; 39: 83 – 6.
4. Magnusson TE. Hypodontia, hyperdontia, and double formation of primary teeth in Iceland. An epidemiological study. Acta Odontol Scand 1984; 42: 137 – 9.
5. Grahnén H. Hypodontia in the permanent dentition. Lund: CWK Gleerup; 1956.
6. Haavikko K. Hypodontia of permanent teeth. An orthopantomographic study. Suomen Hammaslääkäriseuran Toimituksia 1971; 67: 219 – 5.
7. Magnusson TE. Prevalence of hypodontia and malformations of permanent teeth in Iceland. Community Dent Oral Epidemiol 1977; 5: 173 – 8.
8. Thilander B, Myrberg N. The prevalence of malocclusion in Swedish school children. Scand J Dent Res 1973; 81: 12 – 20.
9. Nordgarden H, Jensen JL, Storhaug K. Reported prevalence of congenitally missing teeth in two Norwegian counties. Community Dent Health 2002; 19: 258 – 61.
10. Hunstadbråten K. Hypodontia in the permanent dentition. ASDC J Dent Child 1973; 40: 115 – 7.
11. Wisth PJ, Thunold K, Bøe OE. Frequency of hypodontia in relation to tooth size and dental arch width. Acta Odontol Scand 1974; 32: 201 – 6.
12. Aasheim B, Øgaard B. Hypodontia in 9-year-old Norwegians related to need of orthodontic treatment. Scand J Dent Res 1993; 101: 257 – 60.
13. Mostowska A, Kobielak A, Trzeciak WH. Molecular basis of non-syndromatic tooth agenesis: mutations of MSX1 and PAX9 reflect their role in patterning human dentition. Eur J Oral Sci 2003; 111: 365 – 70.
14. Rolling S, Poulsen S. Oligodontia in Danish schoolchildren. Acta Odontol Scand 2001; 59: 111 – 12.
15. Kere J, Srivastava AK, Montonen O, Zonana J, Thomas N, Ferguson B, & al. X-linked anhidrotic (hypohidrotic) ectodermal dysplasia is caused by mutation in a novel transmembrane protein. Nat Genet 1996; 13: 409 – 16.
16. Arte S, Pirinen S. Hypodontia. Orphanet encyclopedia. 2003.
17. Mina M, Kollar EJ. The induction of odontogenesis in non-dental mesenchyme combined with early murine mandibular arch epithelium. Arch Oral Biol 1987; 32: 123 – 7.
18. Lumsden AG. Spatial organization of the epithelium and the role of neural crest cells in the initiation of the mammalian tooth germ. Development 1988; 103: Suppl: 155 – 69.
19. Thesleff I. Role of the basement membrane in odontoblast differentiation. J Biol Buccale 1978; 6: 241 – 9.
20. Kollar EJ, Baird GR. Tissue interactions in embryonic mouse tooth germs. II. The inductive role of the dental papilla. J Embryol Exp Morphol 1970; 24: 173 – 86.
21. MacNeil RL, Thomas HF. Development of the murine periodontium. I. Role of basement membrane in formation of a mineralized tissue on the developing root dentin surface. J Periodontol 1993; 64: 95 – 102.
22. Kettunen P, Løes S, Furmanek T, Fjeld K, Kvinnsland IH, Behar O, & al. Coordination of trigeminal axon navigation and patterning with tooth organ formation: epithelial-mesenchymal interactions, and epithelial Wnt4 and Tgfbeta1 regulate semaphorin 3a expression in the dental mesenchyme. Development 2005; 132: 323 – 34.
23. http://bite-it.helsinki.fi Dette er Internetthjemmeside, som viser genuttrykk i tannanlegg.
24. Miletich I, Sharpe PT. Normal and abnormal dental development. Hum Mol Genet 2003; 12: Spec No 1, R69 – 73.
25. Thesleff I, Mikkola M. The role of growth factors in tooth development. Int Rev Cytol 2002; 217: 93 – 135.
Fullstendig referanseliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.
Adresse: Päivi Kettunen, Seksjon for anatomi og cellebiologi, Institutt for biomedisin, Det medisinske fakultet, Jonas Lies vei 91, 5009 Bergen. E-post: paivi.kettunen@biomed.uib.no
Artikkelen har gjennomgått ekstern faglig vurdering.