Keratocystisk odontogen tumor

Keratocystisk odontogen tumor kan forekomme i alle aldersgrupper, men hyppigst i 10 – 30-årsalderen. Den opptrer hyppigere hos menn enn kvinner og hyppigere i underkjeven enn i overkjeven. I underkjeven ses svulsten hyppigst i den posteriore del. Som oftest er keratocystisk odontogen tumor en smertefri cystisk forandring som oppdages under rutine-røntgenundersøkelse, men den kan også gi opphav til smerte, hevelse eller drenering av væske gjennom slimhinnen. Imidlertid beskriver flere rapporter også en solid variant av keratocystisk odontogen tumor (4–6). Generelt er keratocystisk odontogen tumor solitær, men multiple svulster kan forekomme, spesielt som en del av nevoid basalcellecarcinomsyndrom (NBCCS, Gorlin-Goltz syndrom). NBCCS arves som et autosomal dominant syndrom og omfatter bl.a. multiple nevoide basalcellecarcinomer på hud, keratocyster i kjevene, medfødte skjelettdefekter, deriblant bifide ribber og forandringer i øyne og sentralnervesystemet (2, 3).

Røntgenundersøkelse av keratocystisk odontogen tumor viser en liten rund eller oval, unilokulær (Figur 1A) eller en større multilokulær radiolucens med bølget (polycyklisk) avgrensning (Figur 1B) med distinkt radiopak periferi. Svulstene i overkjeven er ofte mindre, men kan bli ekstensive. Svulstene i underkjeven er ofte større og ikke sjelden multilokulære (2). Tennene i området kan forskyves, men resorpsjon av røttene forekommer sjelden. Ved hjelp av MRI og CT kan invasiv vekst påvises (7, 8). Keratocystisk odontogen tumor er kjent for sin spesielt høye recidivtendens etter kirurgisk behandling (2, 3), varierende fra 3 – 62 % i forskjellige studier (3) (Tabell 1).

Keratocystisk odontogen tumor har sin opprinnelse fra odontogent epitel (rester av tannlisten) eller fra oralt overflateepitel (2). Histologisk viser tumor ett eller flere cystiske hulrom kledd av et jevntykt parakeratinisert flerlaget plateepitel, vanligvis 5 – 8 cellelag, uten retelister. Basalcellelaget består av palisadestilte sylindriske eller kubiske celler med sterkt basofil cellekjerne polarisert bort fra basalmembranen (Figur 2A–D) (2). Dette er et viktig kjennetegn som atskiller keratocystisk odontogen tumor fra ortokeratiniserte cyster. Den parakeratiniserte overflaten har et småbølget forløp, og avstøtt keratin kan sees i cystens lumen. Der ses spredte mitoser suprabasalt. En sjelden gang kan det ses dysplasi i plateepitelet, og malign transformasjon til plateepitelkarsinom kan forekomme. Dersom det er tilkommet betennelse, mister epitelet sine karakteristiske kjennetegn, men som regel vil enkelte typiske områder gjenstå, slik at korrekt diagnose kan stilles.

Ortokeratinisert odontogen cyste

Ortokeratinisert odontogen cyste er en ekte cyste som forekommer hyppigst i 30 – 50-årsalderen, uten kjønnspredileksjon og ca. 20 ganger sjeldnere enn keratocystisk odontogen tumor. Ortokeratinisert odontogen cyste og keratocystisk odontogen tumor har samme predileksjon for den posteriore delen av underkjeven (9). Klinisk karakteriseres den ved asymptomatisk vekst og liten eller ingen residivtendens. Røntgenologisk beskrives den som en solitær ikke-ekspanderende, radiolucent forandring (10). Ortokeratinisert odontogen cyste er ikke knyttet til NBCCS. Histologisk har ortokeratinisert odontogen cyste et tydelig granulært cellelag (stratum granulosum) umiddelbart under en jevn ortokeratinisert overflate (Figur 2E). Det basale cellelaget er ikke uttalt eller polarisert slik som i keratocystisk odontogen tumor (10).

Immunhistokjemiske funn som tyder på neoplastiske egenskaper hos keratocystisk odontogen tumor

Det finnes en rekke immunhistokjemiske studier som har sammenlignet keratocystisk odontogen tumor med ortokeratinisert odontogen cyste og andre odontogene cyster som radikulær-, lateral periodontal- og follikulærcyster. Immunhistokjemiske studier av celledelingsmarkører som PCNA og Ki-67 og onkoproteinet TP53 har påvist økt forekomst av disse proteinene i keratocystisk odontogen tumor sammenlignet med andre typer cyster som radikulær- og follikulærcyster. Innen gruppen keratocystisk odontogen tumor peker også cystene relatert til NBCCS seg ut som en egen gruppe (sammenfattet i ref. 11 og Tabell 2).

Studier tyder på at også bindevevet i cysteveggen i keratocystisk odontogen tumor er involvert i den neoplastiske prosessen. Ved bruk av proliferasjonsmarkøren H₃-thymidin ble det påvist at bindevevsveggen i keratocystisk odontogen tumor prolifererer samtidig med epitelet i enkelte områder (12). I tillegg er det vist at keratocystisk odontogen tumor har kollagene fibre som ligner mer på stroma i odontogene svulster enn i cyster (13). Keratocystisk odontogen tumor produserer interleukin (IL)-1a, IL-6 og matrix metalloproteinaser (MMP-2, MMP-9), og disse proteinene spiller en viktig rolle i benresorpsjon og infiltrasjon av omgivende vev (14). IL-1a-produksjon og MMP-aktivitet er mer uttalt i keratocystisk odontogen tumor enn i radikulære og follikulære cyster (15, 16).

Genetiske funn

Levanat og medarbeidere har forslått en «to-angreps-hypotese» i patogenesen for NBCCS og keratocystisk odontogen tumor. Det første angrepet, som skjer tidlig i embryogenesen, er tap av heterozygositet av kromosom 9q22 der PTCH-genet er lokalisert (17). Senere studier har påvist at PTCH-genet er mutert i begge typer av keratocystisk odontogen tumor (18), noe som indikerer en felles molekylær patogenese. Etter to-angreps-hypotesen, trenger personer som har forandring i det tumorhemmende PTCH-genet kun én genetisk forandring senere i livet for å utvikle keratocystisk odontogen tumor (17). Andre forandringer i kromosomene 3p14 (FHIT), 9p21 (TP21), 11q23, 12q13, 13q12.1 og 17p13 (TP53) er også rapportert i keratocystisk odontogen tumor (19, 20). Det er interessant at forandringer i 3p14, 9p12 og 17p13 også er beskrevet i orale plateepitelkarsinomer (21, 22), og dette kan muligvis bidra til å forklare tilfellene av plateepitelcarcinomutvikling i keratocystisk odontogen tumor (23).

Konklusjon

Kliniske og genetiske studier har påvist at keratocystisk odontogen tumor har et ukontrollert, progressivt og aggressivt vekstmønster sammenlignet med andre odontogene cystiske forandringer. Uttrykk av flere proliferasjons-, apoptose- og onko-proteiner viser at keratocystisk odontogen tumor har mer til felles med odontogene svulster enn med odontogene cyster. Disse forhold er bakgrunnen for at WHO i sin siste klassifikasjon av odontogene svulster har omdøpt og reklassifisert parakeratiniserende keratocyste til keratocystisk odontogen tumor.

Keratocystisk odontogen tumors neoplastiske atferd er knyttet til spesifikke genetiske kromosomforandringer (i 3p, 9p, 9q, 11q, 12q, 13q, 17p) som også har vært relatert til orale plateepitelcarcinomer. Enkelte tumorhemmende gener, blant andre PTCH, TP53 og TP16, er inaktivert i keratocystisk odontogen tumor. De ortokeratiniserte keratocystene er ekte odontogene cyster og har fått navnet ortokeratinisert odontogen cyste.

Til tross for WHOs reklassifikasjon, er det i dag ingen internasjonal konsensus når det gjelder navnendring av odontogen keratocyste. Navnet «odontogen keratocyste» eller «keratocyste» er så innarbeidet blant klinikere og patologer at navnet etter manges mening kan opprettholdes, selv om det blir konsensus på at keratocysten er virkelig neoplastisk (3). Etter vår mening er det imidlertid av vesentlig betydning å gjøre klinikeren oppmerksom på forandringens tumorkarakter, ved f. eks. i en overgangsfase å sidestille cystebetegnelsen og tumorbetegnelsen i diagnostikken slik: Keratocystisk odontogen tumor / parakeratiniserende keratocyste.