Resinbaserte produkter i odontologien

Tannlegepraksis omfatter anvendelse av en rekke resinbaserte materialer til fyllinger, proteser, fissurforseglingsmidler, rebaseringsmidler, tannreguleringsutstyr, temporære materialer etc. De fleste materialene er basert på polymerisering av metakrylat-monomerer som f. eks. metylmetakrylat (MMA), Bisfenol-A-glycidylmetakrylat (Bis-GMA). Diglycidyldimetakrylat (Bis-DMA) kan være en modifiserende monomer sammen med Bis-GMA i mange fyllingsmaterialer (3). Avhengig av bruksområdet krever slike produkter tilsetning av anorganiske eller organiske fyllstoffer, myknere og stoffer som er nødvendige for herdeprosessen og fargestabiliteten, dvs. initiatorer, akselleratorer, inhibitorer, ultrafiolett-stabilisatorer etc. Det er blant disse komponentene man kan finne østrogenhermere (Tabell 1). To stoffgrupper med relasjon til forurensningsproblematikken har vakt spesiell interesse innen odontologi, nemlig Bisfenol-A (BPA) og ftalater (Figur 1).

Hormonhermere i industrielle plastprodukter

Bisfenol-A er en viktig byggeblokk i fremstillingen av plastprodukter som polyestere, epoksy og polykarbonater. Harde plastprodukter av denne art finnes som vannflasker og tåteflasker, som intern overflate av hermetikkbokser, og i sportsutstyr, medisinsk utstyr, CD-er, leketøy etc.

Ftalater er estere av ftalatsyre og anvendes som myknere i plast, spesielt av polyvinylklorid typen (PVC). Myke plastprodukter finnes som adhesiver og lim til gulvdekker, tekstiler, smøremidler, diverse medisinsk utstyr etc.

Både for BPA og ftalater gjelder at målbare mengder kan påvises i miljøet. I tillegg til Bisfenol-A og ftalater kan stoffer som polyklorerte bifenyler (PCB), dioksiner, furaner, pesticider, bromerte flammehemmere og filterstoffer for ultrafiolett lys ha østrogenhermende virkning (4).

Hvordan virker østrogener og østrogenhermere?

Østrogener er en gruppe steroider med funksjon som kvinnelig kjønnshormon. Hormonet finnes som østradiol (Figur 1) hos kvinner i fertil alder, østron etter menopausen og østriol under graviditet. Østrogenene blir produsert i ovarier og placenta og til en viss grad også i vev som lever, binyrer og mammae. Hormonene diffunderer lett gjennom cellemembraner og bindes til bestemte kjernereseptorer, som i sin tur aktiverer kjønnsregulerende gener ved fosterutviklingen (5). En balansert østrogen/testosterontilgang sørger for normal utvikling av kjønnsorganer, mens overskudd av østrogener kan føre til svekket utvikling av mannlige kjønnskarakteristikker og nedsatt fertilitet.

Østrogenhermere kan forstyrre dette bildet, i det de kan sette i gang utilsiktet østrogenaktivitet. Det er blitt hevdet at slike xeno-østrogener kan være involvert i reproduksjons- og utviklingssykdommer og malignitet ved å etterligne naturlig østradiol. Virkningsmekanismen er basert på at disse stoffene har affinitet til østrogenreseptorene, til tross for begrensede kjemiske likhetspunkter mellom hermerne og de originale hormonene (Figur 1). Affiniteten mellom Bisfenol-A og østrogenreseptorer er også langt mindre enn mellom naturlig østrogen og slike reseptorer, kanskje mindre enn 1/1000. Ettersom østrogenhermere likevel har en effekt ved meget lave konsentrasjoner, kan det også finnes andre biokjemiske mekanismer på cellenivå ut over reseptorbindingen (2).

Økningen av mannlige kjønnsanomalier og nedsatt fertilitet hos enkelte ville dyr settes i samband med miljøforurensing av slike stoffer. Også tilfeller av pseudohermafrodisme hos guttebarn er blitt assosiert med at moren har vært utsatt for hormonhermere under svangerskapet, selv om årsakssammenhengen kan være vanskelig å bevise (6). Eksperimentelle data fra BPA-studier på rotter og mus tyder også på reproduksjonsskader dersom eksponeringen forgår i fosterlivet eller i den neonatale perioden. Mulige reproduksjonsskader ved eksponeringsdoser som ligger under dagens grense for tolerabelt inntak, har vakt særlig bekymring (7). Man kan imidlertid ikke uten videre overføre slike data til humane forhold på grunn av artsforskjeller med hensyn til endokrinologi og farmakokinetikk. Mennesker omsetter og skiller ut BPA raskere enn gnagere. Etter en omfattende gjennomgang av dyreeksperimentell forskning der lavdoser av BPA er brukt, blir det påpekt at resultatene av dyreeksperimentelle studier ofte er lite konsistente, er vanskelig å tolke, og at overføringsverdien til humane forhold er tvilsom (8).

En annen mulig virkning av hormonhermere er koplet til utvikling av sentralnervesystemet via en effekt på thyreoideahomeostasen. I likhet med potensielle effekter på reproduksjonen blir det påpekt at eksponeringen er spesielt bekymringsfull for gravide, nyfødte og småbarn (4). Enkelte forskere har gått så langt som til å antyde en sammenheng mellom ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) og visse ftalater, målt ved urinprøver (9).

Østrogenhermende effekt in vitro

Studier av celler i kultur er mye anvendt for å studere toksiske mekanismer. Biokjemiske metoder tillater resonnementer om hvilke intracellulære funksjoner som blir skadet. Også det odontologiske forskningsmiljøet har anvendt slike teknikker ved studier av østrogenhermere som kan stamme fra dentale materialer. Fissurforseglingsmidler har vært spesielt i søkelyset. Utlekksstoffer fra et bestemt fissurforseglingsmiddel viste seg å øke østrogene indikatorer på celler i kultur (10). Lignende effekter ble påvist i eluat fra et restaureringsmateriale fra samme produsent (11). Det aktive stoffet ble identifisert som BPA eller Bis-DMA (12).

Fortynnede løsninger av rebaseringsmidler har også vist østrogenhermende effekt i cellekultur. De aktive ingrediensene ble identifisert som ftalater (13). Andre forsøk tyder på at komponenter som fotoinitiatoren 2,2-dimetoksi-2-fenylacetofenon (DMPA), fotostabilisatoren 2-hydroksi-4-metoksi-benzofenon (HMBP) og inhibitoren BHT (2,6-di-tert-butyl-p-cresol, E321), som er funnet frigitt fra kompositter, kan ha en lignende virkning (14). Også ortodontiske adhesiver, oppbevart i saliva, har vist seg å ha østrogenhermende virkning in vitro (15).

Frigjøring og opptak av BPA og ftalat i miljøet

Opptak av BPA er mulig via tarm og lunger som følge av nedbrutt plastsøppel i naturen, eller ved direkte kontakt med plastprodukter. På grunn av de potensielle reproduksjonsskadene har helsemyndighetene vært særlig opptatt av BPA i plastgjenstander for barn. EUs grense for tolerabelt daglig inntak ligger på 5 mg/kg kroppsvekt per dag, som også er norsk standard, mens beregnede eksponeringsdata i befolkningen ligger på 0,04–0,08 mikrogram/kg/dag, altså en solid sikkerhetsmargin. Fra toksikologisk hold påpekes det imidlertid at man må ta hensyn til den kumulative effekt av flere hormonhermere i miljøet og ikke betrakte hvert stoff for seg (8).

Ftalater i plastprodukter som PVC frigjøres lettere enn BPA fordi de ikke er kovalent bundet. Slike stoffer er påvist i ferskvann, saltvann og avløpsvann og kan finnes igjen i matvarer og i atmosfæren. Som for BPA har helsemyndighetene vært opptatt av ftalatholdige småbarnprodukter, samt nyfødtes kontakt med PVC i medisinsk utstyr som slanger, blodposer etc. (16,17). Klima- og forurensningsdirektoratet (Klif) har nedlagt forbud mot leketøy og andre småbarnsprodukter som inneholder visse ftalater (www.klif.no). I januar 2010 måtte således votter og hansker som viste seg å inneholde DEHP (di 2-etylhexyl-ftalat) tilbakekalles (Figur 2).

Frigjøring av BPA og ftalat fra dentale materialer

BPA finnes assosiert med Bis-GMA i fissurforseglere, ortodontiske adhesiver og kompositte fyllingsmaterialer, og ftalater kan finnes som mykner i plateproteser, rebaseringsstoffer (tissue conditioners), temporære fyllingsmaterialer og fissurforseglere. I tillegg anvendes ofte vinylhansker, et ftalat-holdig PVC-produkt, som erstatning for lateks i klinikken.

Tallrike utlekksforsøk i medier som alkohol og saltvann har vist at organiske komponenter siver ut fra resinbaserte restaureringsmaterialer. Det gjelder både restmonomerer og en rekke komponenter som har med herdeprosessen og ulfrafiolett-stabiliseringen å gjøre (18–20). Også Bisfenol-A er funnet i slike eluater fra fissurforseglere og kompositter av Bis-GMA/Bis-DMA-typen (21, 22), men det er ikke et konsistent funn (23, 24). Enkelte forskere mener at ko-monomeren Bis-DMA hydrolyseres lettere enn Bis-GMA, og fører til større konsentrasjon av BPA i eluatet (25, 26). Polykarbonatkroner har også vist seg å lekke BPA (27), mens temporære polymere fyllingsmaterialer har frigitt prosentvis betydelige mengder ftalater (28).

BPA og ftalat fra dentale materialer i saliva

In vivo-forsøk bekrefter in vitro-observasjonene, men mye tyder på at østrogenhermere i saliva er et kortvarig fenomen. I 1996 mente Olea og medarbeidere å kunne påvise BPA i saliva opp til en time etter behandling med et fissurforseglingsmiddel (10), mens andre forskere har funnet at konsentrasjonen av BPA avtar ganske raskt etter behandlingen (29). Fung og medarbeidere hevdet i 2000 at salivakonsentrasjonen kort tid etter fissurforsegling kunne være sammenlignbart med miljøkontaminasjonen fra matprodukter, avhengig av mengden av anvendt fissurforseglingsmiddel (30). Eksperimentell oppbevaring av Bis-DMA og BPA i saliva viste at Bis-DMA ble omdannet til BPA, som var stabil (31).

Et bestemt fissurforseglingsmiddel gav imidlertid så høye salivaverdier av BPA at det kunne sammenliknes med den konsentrasjonen som anvendes ved testing av østrogeneffekt på forsøksdyr (11). Slike opplysninger fikk den amerikanske tannlegeforeningens forskningsavdeling til å gå ut med informasjon om at syntesen av Bis-GMA i dentale materialer ikke vanligvis skjer på basis av Bisfenol-A, som den kjemiske betegnelsen for Bis-GMA kunne tyde på, og at BPA enten er en forurensing, eller stammer fra enzymatisk hydrolyse av ko-monomeren Bis-DMA i dette spesielle fissurforseglingsmiddelet (32). En lignende forklaring på spor av BPA i slike materialer er påpekt av andre (25, 26, 33).

Ftalat er påvist i saliva etter innsetting av nye plateproteser (34). Målinger av hårdhet og ftalatinnhold i rebaseringmaterialer har vist at utsiving av ftalatmyknere til saliva i alt vesentlig skjer i de 3 første dagene (35).

Diskusjon

Miljøproblematikken, inklusiv hormonhermere, overvåkes i Norge av samarbeidende statlige direktorater som Klima- og forurensningsdirektoratet (Klif) og Mattilsynet. Forbudet mot BPA-holdige tåteflasker stammer således fra Mattilsynet, mens inndragning av ftalatholdige tekstiler stammer fra Klif. De to instansene har en felles nettside som gir en lettfattelig oversikt over «farlige» produkter (www.erdetfarlig.no). Bakgrunnen er forståelig. Både studier av dyr og fisk i naturen og dyreeksperimentelle studier viser virkningen av slike stoffer. Nettsiden nevner bare ett produkt med relasjon til odontologi, nemlig tannpasta med triklosan. Det er således ikke myndighetene, men det odontologiske forskningsmiljøet som selv har brakt østrogenhermere på agendaen.

Det foreliggende utdrag fra forskningen på dette området tyder på at spor av østrogenhermende stoffer som BPA og i enkelte tilfeller ftalater er å finne i saliva umiddelbart etter visse former for restaurende eller profylaktisk tannbehandling (11, 34). Det er også på det rene at man kan påvise en hormonhermende effekt på celler i kultur av in vitroeluater fra resinbaserte materialer. Riktignok er det en viss uklarhet om utsivet BPA fra resinbaserte fyllingsmaterialer stammer fra selve hovedmonomeren Bis-GMA, fra en ko-monomer som Bis-DMA, eller er å betrakte som en forurensning av råvarene. Ellers er spørsmålsstillingen den samme innen odontologien som i miljømedisinen når det gjelder de to hormonhermerne som er trukket frem her.

Hvor stor overføringsverdi har så informasjonen fra miljøforskning, eksperimentelle dyrestudier og cellekulturer til klinisk odontologi? Hva er svaret dersom miljøbevisste pasienter spør om det er sant at Bisfenol-A fra PVC-holdige materialer, som hoper seg opp i fisk og rev og gaupe, også finnes i dentale materialer? De forskningsrapporter som er referert her, er valgt ut etter skjønn og i forenklet form ut fra et omfattende forskningsområde. Konklusjonene med hensyn til odontologiske implikasjoner må støtte seg på nyere sammenfatninger fra det toksikologiske fagmiljøet (2, 8) og på offisielle uttalelser fra myndigheter og vitenskapskomiteer tilknyttet tannlegeorganisasjoner.

Europakommisjonens komité for nye helserisiki har behandlet ftalatspørsmålet i relasjon til medisinsk utstyr, som dentale materialer sorterer under. I 2008 konkluderte komiteen med at risikoen for reproduksjonsskader er begrenset til neonatalproblematikken, der det kan være langvarig kontakt med ftalatholdig (DEHP) utstyr, men heller ikke på dette området kan man vise til aktuelle tilfeller der en reproduksjonsskadelig effekt er påvist. Det understrekes at de konsentrasjoner som antyder slike effekter hos gnagere, ikke er direkte overførbar på mennesker. Det eneste dentale materiale som nevnes direkte i den foreløpige rapporten, er en ortodontisk plassholder som ble mye brukt i Finland, men dette utsagnet er tatt ut i den endelige versjonen (36). Den amerikanske tannlegeforeningen har tatt standpunkt til BPA-spørsmålet i samråd med den amerikanske Food and Drug Administration (FDA): eksponeringen for BPA fra dentale materialer er liten og mindre enn eksponeringen fra matvarer og miljø, som heller ikke anses å ha noen effekt (37).

Det kan konkluderes med at odontologisk forskning legger vekt på å klarlegge alle aspekter ved potensielt reproduksjonsskadelige stoffer i dentale plastmaterialer. Forskningen omfatter studier på ulike nivåer som utlekksstudier, kjemiske analyser, testing ved cellekulturer, dyrestudier, kliniske forsøk etc. Samtidig arbeider både produsenter og fagmyndigheter kontinuerlig for å bytte ut toksiske stoffer i plastprodukter med mer nøytrale stoffer. Alt tyder på at både tannleger og deres pasienter må kunne føle seg trygge på at risiko/nytteforholdet når det gjelder resinbaserte dentale materialer og hormonhermere ligger trygt på nyttesiden.