Ortopediske implantater og kreft

En stor del av de ortopediske implantatene er metallbaserte leddproteser og frakturimplantater, altså eksponeringsformer som likner dentale implantater, men med mye større kontaktflate. Oftest er det tale om rusfritt stål eller krom-kobolt-proteser som blir sementert fast, men også en del titanbaserte proteser med eller uten sementfeste. Korrosjon og slitasje kan føre til lekkasje av metallioner. Hofteleddsproteser basert på metall mot metall, kan gi økning i konsentrasjonen av en rekke metallioner i vev og vevsvesker. Blod- serum- og urinverdien av mulige karsinogener som krom og kobolt kan komme opp i konsentrasjoner som tilsvarer grenseverdiene ved industriell eksponering (5). Andre slitasjekomponenter fra polyetylen og polymetylmetakrylatbasert bensement i leddprotesene, kan forårsake cellulære og humorale vevsreaksjoner, som så kan føre til osteolyse og løsning (6). I utgangspunktet er det derfor to teoretiske muligheter for kreftutvikling ved ortopediske implantater: en lokal reaksjon i fysisk nærhet til implantatet og en fjernreaksjon på helt andre lokalisasjoner.

Lokal kreft

Det norske leddproteseregisteret inneholder foreløpig ingen opplysninger om kreftutvikling i forbindelse med implantatbehandling (7). Opplysninger fra andre land tyder imidlertid på at neoplasmer relatert til kirurgiske implantater og fremmedlegemer som granatsplinter og kuler forekommer en sjelden gang (8). Det er tale om mesenchymale tumorer, de fleste sarkomer, med svært varierende latenstid. Enkelttilfeller av sarkom i relasjon til leddproteser har vært kjent lenge. En oversikt fra 1995 listet opp 20 kasus med sarkomer eller lymfomer i tidsperioden 1956 til 1990 i relasjon til leddproteser og fikseringsutstyr av metall (9). En noe nyere studie omfattet 12 kasus med sarkomer i umiddelbar nærhet til hofteproteser og fikseringsutstyr i femur (10). Forfatterne mente det var stor sannsynlighet for en sammenheng mellom sarkomene og metallimplantatene. De støttet seg også på opplysninger om andre tilfeller av sarkom i relasjon til hofte- og kneleddsproteser som til da var beskrevet i litteraturen. En annen analyse av krefttilfeller i relasjon til totalprotese i hofteledd viste at slike pasienter ofte hadde vært utsatt for flere komplikasjoner og inngrep (11).

Fjernreaksjoner

Etterundersøkelser av flere tusen finske pasienter med hofte- og kneproteser av metall-/polyetylentypen over en 15-årsperiode viste imidlertid ingen økning av kreft målt som standardisert insidens ratio (SIR), muligens med unntak av lymfomer og prostatakreft (12,13). I disse undersøkelsene ble det heller ikke påvist lokale sarkomer. Liknende etterundersøkelser på nordisk basis har heller ikke vist øket kreftinsidens for pasienter med totale hofteleddsproteser, for det meste metall på polyetylen (14). Tvert imot syntes det som enkelte krefttyper opptrådte sjeldnere hos de hofteopererte.

Gingivale karsinomer

Kreft kan oppstå hvor som helst i munnhulen. Den vanligste orale kreftformen er plateepitelkarsinomer lokalisert til den «hesteskoen» som utgjøres av munngulvet, de posteriolaterale deler av tungen og den retromolare regionen, men også gingiva, gane, og bukkal slimhinne er aktuelle lokalisasjoner. De gingivale karsinomene med tannkontakt kan likne vanlig gingivitt eller periodontitt (15). I et større biopsimateriale fra USA utgjorde kreft på gingiva eller kjevekam opp til 20 % av all oral kreft, og ble klassifisert som den tredje hyppigste lokalisasjonen etter munngulv og tunge. Nesten halvparten av disse tilfellene oppsto i nær kontakt med tenner og opptrådte hyppigst hos eldre menn (16). I en annen undersøkelse fra USA utgjorde gingivale plateepitelkarsinomer 27 % av all oral kreft, hyppigst i underkjeven (17).

I oversikter av denne art er det ikke spesifisert i hvilken utstrekning gingivale krefttilfeller hadde direkte kontakt til tannoverflate, restaureringer eller implantater. Rapportene fokuserer på pasientenes alders- og kjønnssammensetning og på ytre årsaksfaktorer som røyking, alkohol, beteltygging (i Østen) og premaligne tilstander som leukoplakier, erytroplakier og oral lichen planus. I enkelte tilfeller vises det også til såkalte verrukøse karsinomer, som er mer avgrenset og ikke har samme spredningsfare som plateepitelkarsinomene.

De mer detaljerte kasusbeskrivelser (18 - 23) oppsummert i Tabell 2, viser at gingivale plateepitelkarsinomer ofte opptrer i nær kontakt med fyllinger og kroner, som på Figur 1. I 4 av de 6 kasus som beskrives i tabellen, var den kliniske diagnosen relatert til periodontitt. Diagnostiske feilvurderinger av denne art fører ofte til at det ikke blir tatt biopsi i første omgang.

Metastaser på gingiva kan også forekomme, oftest fra lunge. I enkelte tilfeller oppdages metastasen før det foreligger mistanke om lungekreft (24). Over 60 % av metastasering til oralt bløtvev fra primærkreft i lunge, nyre eller bryst kan være lokalisert til gingiva (25).

Periodontal inflammasjon og oral kreft

I likhet med undersøkelse av fjernreaksjoner som følge av ortopediske implantater finnes det også undersøkelser som omhandler sammenhengen mellom periodontitt og oral kreft i sin alminnelighet. Man har indikasjoner på at kronisk periodontitt kan være en egen, uavhengig risikofaktor ved tungekreft og andre orale plateepitelkarsinomer, etter at det er justert for kjente risikofaktorer som alder, kjønn, røkning, alkohol etc. (26). En stort anlagt epidemiologisk studie med sikte på å undersøke sammenhengen mellom oral kreft og en del helseindikatorer, viste også en svak assosiasjon mellom periodontitt og oral plateepitelkarsinom. Studien var basert på intervjudata der periodontitt ble indikert med tanntap og selvopplevd mobilitet. Forfatterne påpeker selv fallgruvene ved en slik metode, men mener at deres data støtter teorien om den karsinogene effekten av en persisterende inflammasjon som periodontitt (27).

Peri-implantitter og karsinomer

Betennelser rundt dentale implantater med eller uten bentap er et vanlig funn. I verste fall kan slike periimplantitter føre til tap av implantatet ved lignende mekanismer som ved periodontitt (28). En sjelden gang forekommer det plateepitelkarsinomer i nær relasjon til slike implantater. Noen slike tilfeller er oppsummert i Tabell 3. Clapp og medarbeidere (29) beskrev 3 slike tilfeller i forbindelse med mandibulære implantater hos eldre pasienter, der ingen av de vanlige årsaksfaktorene ved oral kreft var til stede. Det var tale om ett implantat med hydroksyapatittoverflate og to av titan. Men i de fleste andre kasus finnes det opplysninger om premaligne tilstander og tidligere behandlet kreft (30 - 34).

Det er pekt på at plateepitelkarsinomer i relasjon til implantater kan ha vokst ned i sulcus fra leukoplaki eller verrukøst karsinom i nærliggende slimhinne og at implantatene ikke nødvendigvis har noe med saken å gjøre (30,31). Også langvarig lichen planus kan ha ført til økt følsomhet overfor karsinogene faktorer og kan ha vært medvirkende ved av implantatrelatert karsinom (32).

En særegen problematikk i denne sammenhengen er karsinomer med lokalisasjon rundt implantater som er satt inn som rehabilitering etter kirurgisk behandling av nettopp oral kreft. I slike tilfelle blir det spørsmål om de osseointegrerte implantatene kan ha bidratt til ny primærtumor, eller om implantatene kanskje har vanskeliggjort kontrollene, slik at lokale residiver av karsinom er blitt tatt for å være benigne peri-implantitter (35).

Sarkom i relasjon til dentalt implantat

Samtlige av de refererte kasus gjelder plateepitelkarsinomer rundt implantater i underkjeven. I 2008 ble det imidlertid beskrevet et tilfelle av osteosarkom i relasjon til et titanimplantat til erstatning for tann 16 hos en 38 år gammel kvinne uten kjente risikofaktorer (36). Tannen var tapt etter mislykket endodonti og det ble satt inn et implantat (Replace Select, Nobel Biocare, Gøteborg, Sverige). Omtrent et år etterpå ble det konstatert sarkom lokalisert til bukkalsiden tett på implantatet. Computertomografi viste gjennombrudd til bløtvev bukkalt. Pasienten ble behandlet med cytostatika og gjennomgikk deretter omfattende kirurgisk behandling med etterfølgende innsetting av obturator. Sarkomer er ikke beskrevet i relasjon til dentale implantater tidligere, så dette er derved det eneste kjente tilfelle av kreft i relasjon til et dentalt implantat med et forløp som likner kreftutvikling i ved ortopediske benimplantater.

Diskusjon

Den foreliggende oversikten er begrenset til kliniske observasjoner på menneskemateriale. Samlet viser kasusrapporter fra ortopedisk kirurgi at mesenchymale tumorer, oftest sarkomer og ofte med dødelig utgang, kan opptre i nærheten av metallimplantater i ben, men i følge de rapporter som er sitert ovenfor, opptrer de uhyre sjelden i forhold til det store antall ortopediske implantater som er i funksjon. De enkelte kasusbeskrivelsene kan gi en mistanke om en kausal relasjon mellom implantatet og den maligne tumoren, men ofte er leddprotesen samtidig i ferd med å løsne som følge av inflammasjon, nekrose og dannelse av såkalte pseudotumorer, som er betegnelsen på en omfattende lymfocyttinfiltrasjon og nekrose, som kan ha sammenheng med slitasjekomponenter fra metall (37). Det er kjent at inflammatoriske tilstander noen ganger foreligger før maligne tilstander oppstår, mens det i andre tilfeller er slik at onkogen aktivitet induserer inflammasjon, som igjen medvirker ved kreftutviklingen (4).

Forenklet kan inflammasjonens dobbeltrolle beskrives slik: Inflammasjonen som følger infeksjon eller vevsskade mobiliserer immunsystemets forsvarsverk. Immuncellenes signalsubstanser stimulerer til øket blodforsyning og øket invasjon av celler som både kan nøytralisere fremmed substans og stimulere til ny cellevekst og tilheling. En viss type lymfocytter, som ikke er avhengig av antigenstimulering, kan peke ut og drepe både virusinfiserte og neoplastiske celler (38), mens den økede celleveksten stopper av seg selv ved apoptose når tilhelingen er fullført. På den måten er forsvarsmekanismene ved betennelse med på å begrense muterte celler med karsinogent potensiale.

På den andre siden kan kreftceller dra nytte av inflammasjonsprosessen. Dette er ingen ny tanke. Kreftutvikling i sammenheng med vedvarende inflammasjon som ved arr, liggesår, brannsår og lignende har vært postulert for lenge siden (39). Forholdet forklares ved at de samme inflammasjonsfremmende stoffene som immuncellenes produserer for reparasjon av vevsskade, vil kunne fungere som stimuli for formering av kreftceller (40 - 42). Det kan derfor være vanskelig å bedømme om en implantatrelatert malign tumor har sammenheng med avgitte komponenter fra implantatet eller med den inflammasjonen som foreligger.

Under alle omstendigheter er insidensen av implantatrelaterte tumorer så liten at de ikke gir seg utslag på kreftstatistikker. Store befolkningsundersøkelser gir ikke grunnlag for å mene at ortopediske implantater har noen målbar fjernvirkning med hensyn kreft (12 - 14). Man kan altså stå overfor en tumorutvikling som på en eller annen måte har relasjon til implantatet, men hvor potensielle årsakselementer som avgitte komponenter, fysisk konfigurasjon og inflammasjon er vanskelig å holde fra hverandre. Kliniske rapporter kan gi en pekepinn i om etiologien, men tillater ikke å fastslå eller å avkrefte en kausal relasjon. Det antas at ortopediske proteseregistre i fremtiden vil kunne kaste ytterligere lys over dette aspektet ved å inkludere detaljopplysninger om kreftutvikling i relasjon til leddimplantatene.

Den generelle verdien av informasjon som stammer fra ortopedisk kirurgi for odontologiske spørsmål beror først og fremst på den lærdom som ligger i studier av reaksjonen på kroppsfremmede materialer etter direkte eksponering på mennesker. Tallrike undersøkelser viser at resultater fra dyreforsøk ikke uten videre kan overføres til mennesker (3). Den spesielle verdien beror på at dentale implantater har en eksponeringsform som likner ortopediske implantater, riktignok med en beskjeden slitasjefaktor og en mindre overflate. Det er rimelig å anta at disse forhold bidrar til å minske en risiko som i utgangspunktet er ytterst liten. Det finnes da også bare ett publisert tilfelle av osteosarkom i relasjon til et dentalt implantat (36). Forfatterne presiserer at man vanskelig kan bekrefte eller avkrefte om dette sarkomet kan settes i kausal relasjon til det aktuelle titanimplantatet.

Disse forhold betyr imidlertid ikke at dentale implantater er «frikjent» med hensyn til kreftutvikling. I motsetning til ortopediske implantater har de dentale implantatene kontakt til epitelvev, noe som gir muligheter for utvikling av plateepitelkarsinomer med utspring i sulcusvev eller annet epitelvev i munnslimhinnen. Samtidig finnes det ofte inflammasjon i form av periimplantitt. I likhet med utvikling av sarkomer i nærheten av ortopediske implantater kan man derfor ikke se bort fra at inflammatoriske faktorer kan være av betydning. Et liknende resonnement gjelder ved gingivale plateepitelkarsinomer som opptrer i nær relasjon til periodontal inflammasjon.

I noen av de refererte kasus oppsto karsinom nær relasjon til dentale fyllinger eller kroner, f. eks. der amalgam- og gullrestaurering er i nærkontakt (23, Figur 1) men forfatterne reflekterer ikke nærmere over dette. Det finnes heller ingen opplysninger fra Bivirkningsgruppen for odontologiske biomaterialer som kopler gingival kreft til dentale restaureringer og, så vidt vites, heller ingen publiserte kasus hvor dette er et poeng.

De tilfellene av gingival kreft som er referert her, opptrer oftest hos pasienter som på forhånd har premaligne tilstander i munnhulen, eller som har andre, kjente risikofaktorer med hensyn til munnhulekreft. Samtidig har de gingivale plateepitelkarsinomene ofte en nær relasjon til inflammatoriske prosesser ved peri-implantitt eller periodontitt. Det er derfor ikke urimelig å anta at gingival inflammasjon og kreftutvikling kan bli gjenstand for øket interesse fra forskerhold i likhet med periodontitt og hjertekarsykdom.