Omega-3 fettsyrer

Omega-3 fettsyrer er flerumettete fettsyrer, vanligvis referert til som essensielle fettsyrer, fordi de ikke syntetiseres av pattedyr og derfor må tilføres gjennom dietten. EPA (EicosaPentaenoic Acid) og DHA (DocosaHexaenoic Acid) er de omega-3 fettsyrene som ansees å være de mest biologisk aktive. Den naturlige kilde for tilførsel av EPA og DHA er fet fisk. Fiskeolje inneholder EPA og DHA i varierende mengder. Tran inneholder vitaminer i tillegg til EPA og DHA. Eksempelvis inneholder fem milliliter Møllers tran 0,6 g DHA og 0,4 g EPA. Denne mengde anbefaler Helsedirektoratet at man inntar daglig. Tilsvarende mengde DHA og EPA svarer til inntak av 40,8 g rå laks eller 31,8 g makrell i tomat per dag (5).

Inntak av omega-3 fettsyrer vil gi fordeling til omtrent alle celler i organismen. Et øket inntak av EPA og DHA hos mennesker og dyr vil gi et høyere innhold i vevet av disse substansene. Sammensetningen av fosfolipidmolekylene i cellemembraner, samt deres funksjon, vil da endres. Dette vil påvirke uttrykk av gener, samt syntese av signalstoffer og eikosanoider (6,7). Eikosanoider er lipidmolekyler og omfatter i utgangspunktet tre substansgrupper; prostaglandiner, tromboksaner og leukotriener. Fosfolipider i cellemembraner danner utgangspunkt for dannelse av eikosanoider. Eikosanoider har viktige funksjoner som start- og stoppsignaler ved tilheling av akutt inflammasjon (4). Substansene har også viktige fysiologiske funksjoner i lunger, blodkar, nervesystem, benvev og fordøyelsessystem. Omega-6 fettsyren arakidonsyre (AA) (figur. 2) danner utgangspunkt for syntese av prostaglandiner av 2-serien (D2, E2, F2 og I2) - i en tre trinns reaksjon som involverer enzymet cyclooxygenase (COX). Prostaglandin E2 (PGE2) frigjøres fra karvegger i små blodkar som respons på infeksjons- eller inflammasjonsstimuli og vil stimulere osteoblaster til å frigi faktorer fra osteoklaster som resulterer i benresorpsjon (8). Flere humane studier indikerer at PGE2 er involvert ved progresjon av periodontal sykdom. Substansen kan påvises i høyere konsentrasjoner både i gingiva og i gingivalvæske hos pasienter med periodontal sykdom, sammenlignet med friske personer (9).

Omega-3 fettsyrer og lokalt produserte bioaktive lipider

Hos friske personer og ved eksperimentelle dyremodeller har det blitt påvist at tilførsel av EPA og DHA kan øke syntesen av eikosanoider. DHA og EPA danner da prostaglandiner av 3-serien og ikke 2-serien. Prostaglandiner av 3-serien virker anti-inflammatorisk, i motsetning til de pro-inflammatoriske prostaglandiner av 2-serien som dannes fra AA. Økende innhold av omega-3 fettsyrene DHA/EPA i humant vev fører til konkurranse med omega-6 fettsyren AA og resulterer i høyere produksjon av anti-inflammatoriske prostaglandiner av 3-serien. DHA/EPA vil også være utgangspunkt for syntese av andre biologisk aktive lipider i humant vev. Nyere forskning har identifisert flere nye familier av bioaktive lipider - betegnet henholdsvis som resolviner, protektiner og neuroprotektiner (Figur 2), senere også maresiner. De nevnte substansene kan påvises i tilhelingsfasen ved akutt inflammasjon (10,11). De fleste nye bioaktive lipider er strukturelle varianter av 3-hydroxy fettsyrer. EPA og DHA i vev danner utgangspunkt for syntese av henholdsvis E-typen (RvE) og D-typen (RvD) av resolviner (Figur 2).

Bioaktive lipider er vist å ha positiv innflytelse på tilheling av akutt inflammasjon ved sykdommer som astma, artritt, retinopati og periodontal sykdom. I en eksperimentell dyremodell med utvikling av periodontal sykdom hos kanin er det påvist at RvE1 reduserer infiltrasjon av neutrofile celler, reduserer tap av ben og bindevev, samt regenererer bløtvev og ben (12,13) (Figur 2). RvE1 og RvD1 er også funnet å kunne svekke inflammatorisk utløst smerte hos mus via sentrale og perifere mekanismer (14). Ved hjelp av avansert massespektrometriske metoder utvides stadig kunnskapene om omsetning av omega-3 fettsyrer i forskjellige celletyper. I en nylig publikasjon påvises at DHA og DPA (DocosaPentaenoicAcid) i makrofager kan omdannes til elektrofile oxo-derivater (EFOX) med anti-inflammatoriske egenskaper (15). Forfatterne konkluderer med at dannelse av EFOX som signalstoffer kan medvirke til de positive kliniske helseeffekter man observerer ved tilførsel av omega-3 fettsyrer.

ASA og lokalt produserte bioaktive lipider

Salisylsyre finnes i piletrær (Salix alba). Den greske filosofen Hippokrates oppdaget den smertestillende effekten man fikk ved å tygge blad eller bark fra dette treet. ASA fremstilles ved acetylering av salisylsyre. Medikamentet ble syntetisert av tyske kjemikere fra salisylsyre og acetylklorid i 1859, senere med eddik anhydrid i stabil form. Bayer markedsførte Aspirin® som pulver fra 1899 og fra 1915 i tablettform. ASA er det eldste legemiddel i NSAIDs-gruppen.

Den kliniske effekten av ASA er avhengig av doseringen, hvilket enzym som involveres i reaksjonen, samt celletypen. Ved lavdose-ASA (75 - 160mg) vil effekten på blodplatene være mest markert. ASA inaktiverer cyclooxygenase (COX)-enzymene ved acetylering av det aktive enzymsetet. Dette vil redusere tromboxansyntesen i blodplatene, men også prostasyklinsyntesen i endotelceller kan påvirkes. COX-enzymene i endotelceller krever imidlertid høyere konsentrasjoner av ASA enn COX-enzymene i blodplater. Derfor vil lavdose-ASA gi selektiv effekt på tromboxansyntesen i blodplatene, uten at den gunstige effekten av prostasyklinproduksjonen fra endotelcellene oppheves. Dette er bakgrunnen for lavdose-ASA som tromboseprofylaktikum (16).

ASA har helt unike farmakologiske effekter på COX-2 enzymet sammenlignet med andre NSAIDs, som totalt vil blokkere enzymet. En total hemming av COX-2 vil føre til inhibisjon av tilhelingsprosessen ved inflammasjon. NSAIDs betegnes derfor også som tilhelingstoksiske legemidler (17). Den gunstige kliniske effekt av NSAIDs er at kardinaltegnene ved inflammasjon (bl.a. smerte og hevelse) svekkes. Total blokkering av COX-2 fører imidlertid til mindre produksjon av PGE2, som er en nødvendig substans for å gjenopprette homeostase (likevekt) av det inflammerte vev (18) (Figur 1). Den fordelaktige effekt av lav-dose ASA er at det fører til acetylering av COX-2 (Figur 2 - Aspirin-COX2). Ved denne prosessen dannes et nytt enzym - 15R LO (LO = lipoxygenase) som gir sluttproduktene «aspirin-triggered lipoxins», AT-RvE1 og AT-RvD1 (Figur 2). Dette er bioaktive lipider med noe lengre halveringstid enn native substanser. Substansen vil derfor gi forlenget stimuli til tilhelingsprosessene ved akutt inflammasjon. Statiner som er indisert ved høye kolesterolverdier, har også vist seg å stimulere dannelse av bioaktive lipider og kan derfor bidra til anti-inflammatorisk effekt (19) - også ved periodontal sykdom (20). Lav-dose ASA endrer også syntesen av lipoxiner ved å virke på enzymet COX-2 slik at det dannes aspirin-triggete lipoxiner (figur 2) (ATL-lipoxin A4).

Periodontal terapi, omega-3 fettsyrer og ASA

Omega-3 fettsyrer har både i kliniske og eksperimentelle forsøk vist å kunne svekke akutte og kroniske inflammasjoner i vev. Mange studier på dyr har undersøkt den terapeutiske effekten av omega-3 fettsyrer på periodontale forhold. Noen av disse studiene viser reduksjon i nivå av prostaglandin E2 (PGE2) ved tilførsel av omega-3 fettsyrer. PGE2 er en ofte brukt markør for graden av inflammasjon, samt nedbrytning av ben ved periodontal sykdom (21). I en nylig publisert epidemiologisk artikkel ble for første gang sammenhengen mellom inntak av omega-3 fettsyrene DHA og EPA og forekomst av periodontal sykdom hos eldre personer undersøkt (22). Studien viser en klar statistisk sammenheng mellom et lavt inntak av DHA og en høy forekomst av periodontal sykdom, mens et lavt inntak av EPA bare viste en tendens mot høyere forekomst av periodontal sykdom. Personer med lavt inntak av DHA hadde signifikant færre tenner enn gruppen med høyere inntak av DHA.

Sammenhengen mellom inntak av omega-3 fettsyrer og periodontitt har også nylig blitt undersøkt i USA. Naqvi og medarbeidere fant i en nasjonal undersøkelse av 9182 voksne over 20 år at et høyt inntak av DHA, men i noe mindre grad EPA, var assosiert med lavere forekomst av periodontitt (23). En ny klinisk studie har undersøkt effekten av å tilføre DHA og EPA, kombinert med lavdose ASA på periodontal sykdom (24). Tilstedeværelse av omega-3 fettsyrer og ASA i periodontalt vev vil kunne medvirke til å nedregulere destruktive prosesser og oppregulere beskyttende og regenerative prosesser ved syntese av eikosanoider og spesialiserte bioaktive lipid-mediatorer. I den nevnte kliniske studien ble pasientene delt i to grupper der kontrollgruppen fikk placebokapsler, samt standard ikke-kirurgisk behandling bestående av SRP (Scaling and Root Planning). Terapigruppen fikk i tillegg til SRP tilført 900 mg EPA og DHA, samt 81 mg ASA hver dag i 6 måneder. Både kliniske og biokjemiske parametre ble målt i begge grupper etter 3 og 6 måneder. Biomarkørene ble målt i saliva men ikke i blod. Biokjemisk analyse basert på saliva er viktig fordi man da kan studere lokalt produserte markører for periodontal sykdom. Nivået av RANKL og MMP-8, markører for henholdsvis benresorpsjon og inflammasjon, ble målt i saliva. Resultatene fra studien viser at konsentrasjonen av RANKL og MMP-8 i terapigruppen synker jevnt fra behandlingsstart mot 6 måneders kontroll.

I kontrollgruppen er nivået tilnærmet det samme etter 3 og 6 måneder som ved utgangpunktet. Ved måling etter 6 måneder er det statistisk signifikant forskjell (p<0.001 og p<0.01) mellom henholdsvis konsentrasjonen av både RANKL og MMP-8 i kontrollgruppen og terapigruppen. I de kliniske parametrene lommedybdemål og festenivå er det statistisk signifikant forskjell både etter 3 og 6 måneder mellom kontrollgruppen og terapigruppen, med redusert lommedybdemål og øket festenivå som resultat i terapigruppen. Til tross for at forfatterne konkluderer med at daglig tilførsel av DHA/EPA og ASA bør vurderes som en del av terapien ved periodontal sykdom, trenger vi mer forskning før vi endrer dagens behandlingsstrategi. Undersøkelsen indikerer imidlertid at daglig inntak av DHA og EPA, samt lavdose ASA, kan bedre resulatet av konvensjonell ikke-kirurgisk periodontal behandling.

Hjerte-kar-sykdom og periodontitt

Studien fra El-Sharkawy og medarbeidere er meget interessant av flere grunner. I de seneste førti år har behandling av periodontal sykdom endret seg svært lite. Dette er den første studien som bekrefter at intervensjon med DHA/EPA og lavdose ASA kan være aktuell tilleggsterapi ved ikke-kirurgisk behandling av periodontal sykdom. I nasjonale retningslinjer for primærforebygging av hjerte-kar-sykdom i Norge anbefales 75 mg ASA som standard daglig dose av Helsedirektoratet. Samtidig styrker nyere resultater fra medisinsk forskning grunnlaget for å vurdere bruk av DHA/EPA til forebygging av hjertesykdom (25). De Oliveira og medarbeidere har påvist sammenheng mellom dårlig munnhygiene og øket nivå av risikomarkører for hjerte-kar-sykdom (26). Dette styrker oppfatningen av at oral inflammasjon kan indusere økning i inflammasjon i andre deler av kroppen. Ingen har imidlertid hittil påvist en kausal sammenheng mellom hjerte-kar-sykdom og periodontal sykdom. Assosiasjonen som er påvist mellom disse sykdommene ved epidemiologiske undersøkelser, samt nyere annen forskning styrker kunnskapsgrunnlaget for at DHA/EPA kombinert med lav-dose ASA vil gi positiv helsegevinst ved samtidig forekomst av hjerte-karsykdom og periodontitt. En sannsynlig virkningsmekanisme for DHA/EPA og lavdose ASA er lokal dannelse av biologisk aktive lipid mediatorer (Figur 2).