Inflammatoriske forandringer i spytkirtelvæv

Spytkirtelvævet er histopatologisk karakteriseret ved tilstedeværelse af fokale lymfocytære infiltrater organiseret omkring udførselsgangene (5, 6). Infiltraterne består hovedsageligt af T-lymfocytter (80 %), mens B-lymfocytterne udgør ca. 20 % (1). T-lymfocytterne findes primært i inaktiveret form, og deres høje koncentration skyldes en abnorm T-celletiltrækning fra blodet (homing). Desuden kan ses varierende grader af degenerative forandringer som acinær atrofi og fibrose (5, 6). Graden af inflammation vurderes semi-kvantitativt ved hjælp af et fokusscoringssystem, hvor et fokus udgør en ansamling af mere end 50 lymfocytter. En fokusscore fremkommer ved at tælle antal foci pr. 4 mm² spytkirtelvæv i præparatet (6). En fokusscore på 1 eller derover anses for et af de væsentligste fund ved diagnostik af SS (4). Der er fundet sammenhæng mellem tilstedeværelse af fokale lymfocytære infiltrater i læbespytkirtelbiopsier og forekomst af keratoconjunctivitis sicca og serumautoantistoffer (7). Forekomst af fokale lymfocytære infiltrater er imidlertid ikke specifikt for SS, men kan også ses ved andre sygdomme fx primær biliær cirrhose, hepatitis C og myastenia gravis (8).

Den underlæggende immunpatologi og patofysiologi, som fører til nedsat spytsekretion, er endnu uafklaret. Som nævnt antages den fokale lymfocytære infiltration at medføre irreversibel destruktion af spytkirtelparenkymet. Imidlertid harmonerer graden af lymfocytær infiltration i læbespytkirtlerne i flere tilfælde ikke med graden af nedsat spytsekretion (9), hvilket antyder, at den nedsatte spytsekretion i højere grad skal betragtes som resultat af en neurogen dysfunktion end af lymfocyt-medierede strukturelle vævsforandringer. Desuden er der i læbespytkirtelbiopsier fundet tilsyneladende morfologisk intakte acini og udførselsgange i periferien af de lymfocytære infiltrater, endskønt disse patienter har betydelig nedsat spytsekretion (10, 11). Det er også vist, at receptorsystemet på spytkirtelceller isoleret fra patienter med primært SS er funktionelt intakt in vitro, på trods af at disse patienter in vivo har svært nedsat spytsekretion (12). Andre undersøgelsesresultater antyder, at spytsekretionen hos patienter med primært SS er hæmmet pga. cirkulerende autoantistoffers blokering af de muskarinerge M3-receptorer på spyt- og tårekirtelcellernes overflademembraner (13, 14). Betydningen af autoantistoffer i relation til SS understøttes yderligere af, at der er påvist anti-SSA- og -SSB-antistofproducerende celler i læbespytkirtler hos patienter med primært SS med disse cirkulerende antistoffer (15).

Xerostomi og hyposalivation

Xerostomi (subjektiv fornemmelse af mundtørhed) er et fremtrædende symptom hos patienter med SS og sædvanligvis relateret til en betydelig reduktion af den ustimulerede helspytsekretionshastighed (16, 17). Sialometri med måling af den ustimulerede helspytsekretionshastighed indgår i diagnostik af SS, og en ustimuleret helspytsekretionshastighed på £ 1,5 ml/15 min. anses for patologisk lav og benævnes hyposalivation (4). Måling af den tygge-stimulerede helspytsekretionshastighed, som vurderes patologisk lav ved £ 3,5 ml/5 min., har relativt lav diagnostisk sensitivitet (66 %) og specificitet (56 %) og indgår derfor ikke i klassifikationskriterierne (4, 18). Sidstnævnte er desuagtet velegnet til at vurdere spytkirtlernes funktionelle kapacitet hos den enkelte patient og til at monitorere sygdomsprogressionen. Det er vist, at primært SS-patienter med en ustimuleret helspytsekretion på mindre end 0,05 ml/min. har mere markante mund- og øjentørhedsgener, højere fokusscore, dvs. flere lymfocytære infiltrater i læbespytkirtlerne, forekomst af serumautoantistoffer, flere systemiske sygdomsmanifestationer samt opfattelse af ringere alment helbred end patienter med helspytsekretion over 0,05 ml/min. (17).

Xerostomi kan forekomme, uden at spytsekretionen er nedsat og omvendt. Således er oplevelsen af mundtørhed også relateret til ændringer i spyttets proteinsammensætning, herunder indholdet af de lubrikerende muciner. Endvidere er det væsentligt at fremhæve, at især børn og unge med SS sjældent vil klage over mundtørhed, og sialometri kan vise normal spytsekretionshastighed. SS hos børn og unge er derimod ofte karakteriseret ved recidiverende hævelser af de store spytkirtler, hyppigst gl. parotidea, og udredning vil sædvanligvis vise forekomst af serumautoantistoffer (19).

Selektiv måling af spytsekretionen fra gl. parotidea, gl. submandibularis/gl. sublingualis og/eller de små spytkirtler kan bidrage med væsentlige oplysninger om de enkelte spytkirtlers funktion og sammensætning af det spyt, de secernerer, men indgår ikke i diagnostik af SS. Måling af den stimulerede spytsekretion fra gl. submandibularis/gl. sublingualis antages at være mere anvendelig til tidlig diagnostik af SS end parotis-sialometri, idet funktionen af de mukøse acini synes at blive afficeret på et tidligere tidspunkt end de serøse (20).

Analyser af spyttets sammensætning har vist, at patienter med primært SS har meget høje koncentrationer af natrium og klorid, men lave koncentrationer af fosfat i helspyt, parotisspyt og spyt fra gl. submandibularis/gl. sublingualis på trods af lave sekretionshastigheder (20, 21). De høje saltkoncentrationer er fundet korreleret til forekomst af serumautoantistoffer, høj fokusscore i læbespytkirtelvævet, lave spytsekretionshastigheder og høj carieserfaring (målt på DMFS-niveau) (21). Disse fund antyder, at duktuscellernes evne til at reabsorbere salte er forringet, og dette kan være forårsaget af ændringer i de neurogene signaleringsmekanismer og/eller ændret forekomst af involverede transportproteiner (21). De observerede kvantitative og kvalitative ændringer i spyttet antages at være anvendelige som potentielle markører for graden af lymfocyt-medieret spytkirteldysfunktion hos patienter med primært SS (22).

De resterende acinuscellers funktion synes imidlertid intakt, idet de er i stand til at danne og udskille et primært spyt med normal sammensætning på trods af den lymfocytære infiltration og de strukturelle forandringer i spytkirtelvævet. Således har sialokemiske analyser ikke vist afvigelser i amylaseaktiviteten, koncentrationen af total calcium, total protein og kalium i hel- og parotisspyt, eller i koncentrationen af prolin-rige proteiner og staterin i stimuleret parotisspyt, sammenholdt med raske kontrolpersoner (20 - 22). Derimod er der fundet øget proteolytisk aktivitet af matrix-metalloproteinaser rettet mod ekstracellulær matrix i læbespytkirtelvæv fra patienter med primært SS, og dette fund antages at kunne bidrage til at forklare tab af strukturel integritet, som kan medføre kvantitative og kvalitative ændringer i de muciner, som secerneres fra disse kirtler (23, 24). Ændringer i spyttets indhold af muciner kan bidrage til at forklare den fremtrædende forekomst af mundtørhedsgener hos SS-patienter, ikke mindst i de tidlige sygdomsstadier, hvor gl. submandibularis/gl. sublingualis er mere afficerede end de serøse spytkirtler (20).

Adskillige proinflammatoriske cytokiner antages at spille en central rolle ved SS, og væsentligste omfatter interleukin (IL)-6, -10, -12, -18, TNF-a (tumor necrosis factor-a), IL-1b og B-cell activating factor (BAFF) (25). IL-6 er fundet korreleret til både mund- og øjentørhed (26).

Lymfom

Hævelser af de store spytkirtler optræder hos 25 - 66 % af patienterne med primært SS (27). Det er især gl. parotidea, som afficeres, og hævelsen kan enten være unilateral eller bilateral, recidiverende eller kronisk (27). Hævelsen skyldes ofte en benign lymfoepitelial læsion, men den kan undergå malign transformation. Prævalensen af malignt lymfom hos patienter med primært SS er ca. 4 % (relativ risiko x 16) (28). SS-patienter, som udvikler en fast, persisterende, unilateral hævelse af de store spytkirtler, bør udredes for tilstedeværelse af lymfom.

Konsekvenser af nedsat spytsekretion

De orale symptomer og sygdomstilstande, som ses hos patienter med primært SS, er ofte følger af langvarig spytkirteldysfunktion, dvs. betinget af såvel kvantitative som kvalitative ændringer i spytsekretionen. Disse omfatter bl.a. xerostomi, tale-, tygge- og synkeproblemer [svelgeproblemer], smagsforstyrrelser, caries, tanderosion og orale infektioner og er ikke specifikke for SS, men kan ses ved hyposalivation af anden ætiologi, om end de ofte er mere markante ved SS (Tabel 2) (29). Tabel 3 viser behandlingsmuligheder ved orale manifestationer af Sjögrens syndrom. DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) som glukokortikoider, interferon-alfa, azathioprin, hydroxyklorokin, sulfasalazin, D-penicillamin, cyclosporin-A har ikke vist signifikant bedring af den orale og/eller okulære sygdomskomponent. Rituximab (Mabthera, et B-celledepleterende præparat til infusionsbehandling), testes aktuelt i en række kliniske undersøgelser og har bl.a. vist effekt på træthed og spytsekretionen.

Marginal parodontitis

Marginal parodontitis (MP) og RA er begge kroniske inflammatoriske sygdomme. MP er karakteriseret ved inflammation i de parodontale væv og nedbrydning af tændernes parodontalligament, bindevæv og knogle. Ved begge sygdomme ses en stimulering af de inflammatoriske processer, der bl.a. indebærer syntetisering af cytokiner som IL-1 og TNF. Disse antages at være hovedansvarlige for nedbrydningen af de omtalte væv. MP og RA deler derfor flere kliniske og patogenetiske karakteristika (3, 30, 31).

Flere studier har vist en øget forekomst af MP hos patienter med RA. Det gælder for stort set alle aldersgrupper, dvs. fra unge til midaldrende (32 - 38). Undersøgelsesresultaterne kunne ikke forklares ud fra andre kendte risikofaktorer som mundhygiejne (plak), rygning, køn og høj alder (34,38). Et ældre studie (39) fandt dog bedre parodontale forhold hos RA-patienter. Undersøgelsen er fra Sverige, og allerede på daværende tidspunkt blev RA-patienter betragtet som parodontale risikopatienter og tilbudt et profylaktisk tandplejeprogram. RA-patienterne havde således signifikant mindre plak og tandsten end kontrolpersonerne, som kunne forklare den bedre parodontale tilstand (39). En stor populationsbaseret undersøgelse (US National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES III; 1988 - 1994) viste, at RA-patienter havde en trefold øget risiko for at være helt tandløse og en tofold øget risiko for at have MP (40).

Baggrunden for sammenhængen mellem MP og RA er fortsat uafklaret, men der kan være bakterielle, inflammatoriske og genetiske fællestræk ved de to sygdomme. Porphyromonas gingivalis (P.g.), en veldokumenteret parodontal patogen bakterie, besidder et enzym, der kan omdanne arginin i de parodontale bindevæv til citrullinin (41). Citrullinin fremkalder et immunrespons og øger forekomsten af autoantistoffer mod citrullinin (anti-CCP) (42). Anti-CCP er mere specifik (98 % specificitet) for RA end reumafaktorer (43) og er fundet korreleret med forekomsten af antistoffer mod P.g. hos RA-patienter (44). Anti-CCP er ligeledes fundet hos enkelte patienter med aggressiv parodontitis, som ikke har RA (33). Antistoffer mod P.g., Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica og Tannerella forsythia er også fundet i signifikant højere niveauer i serum fra patienter med RA end hos kontrolpersoner (45).

Da MP og RA er kroniske inflammatoriske sygdomme, er det indlysende, at cytokiner og andre inflammationsmediatorer spiller en central rolle i patogenesen (46 - 52). Det er dog fortsat uklart, hvor store lighederne er i de immunologiske parametre målt på proteinniveau, dvs. den mængde, der cirkulerer i blodbanen (53 - 56), og på genniveau, dvs. ændringer i genkompositionen og aktiviteten af de gener, der koder for inflammationsmediatorerne (57 - 59). Med tanke på den vellykkede biologiske behandling af RA kunne man forestille sig en lignende behandling af aggressiv MP, fx med udgangspunkt i en hæmning af de katabolske dele af inflammationsprocesserne. Det er således vist, at RA-patienter i behandling med biologiske præparater, der hæmmer proinflammatoriske cytokiner som TNF og IL-1, responderer med lindring i symptomer, nedsat knogledestruktion og normaliserede niveauer af flere inflammationsmediatorer, men også at der er en øget risiko for bakterielle infektioner og tuberkulose (60). RA-patienter i anti-TNF-a-behandling har således mere gingival blødning, men den øgede gingivale inflammation er ikke fundet associeret med tilsvarende mere klinisk fæstetab eller øgede pochemål (61). Andre har dog vist, at gingival blødning, klinisk fæstetab og gingivalvæskens niveau af TNF-a var lavere hos RA-patienter i anti-TNF-a-behandling end hos RA-patienter, som ikke var i anti-TNF-a-behandling, og raske kontrolpersoner (62). Disse undersøgelser peger i retning af, at en hæmning af proinflammatoriske cytokiner kan vise sig at have en gunstig effekt på parodontiet, men antallet af undersøgelser er endnu for få til at bekræfte eller afkræfte, om MP er blandt de uønskede bakterielle infektioner. Mundhygiejneinstruktion efterfulgt af depuration og rodafglatning reducerer kliniske tegn og symptomer på aktiv RA (63) samt alle kliniske parodontale parametre i forhold til RA-patienter, som ikke modtog parodontalbehandling (63,64).

Xerostomi og hyposalivation

Forekomsten af sekundært SS ved RA er ca. 30 % (65). En undersøgelse af 636 patienter med RA (heraf mindst 7 % med sekundært SS) viste, at 50 % havde mundtørhedssymptomer, og ca. 17 % havde nedsat ustimuleret helspytsekretion (66). Histologisk er der fundet inflammatoriske forandringer i form af lymfocytinfiltrationer i de læbespytkirtler hos patienter med RA i lighed med dem, der ses ved SS (67). Det er også vist, at patienter med RA har signifikant lavere stimuleret spytsekretion fra gl. submandibularis i forhold til raske kontrolpersoner, hvorimod sekretionen fra gl. parotidea var normal (68). Koncentrationen af prolinrige proteiner og staterin i spyt fra gl. submandibularis er vist at være lavere hos RA-patienter med symptomer på mundtørhed end hos RA-patienter uden disse symptomer og raske kontrolpersoner (68).