Mekanismer ved remodellering av benvev

Ved den fysiologiske remodeleringen aktiverer cytokiner og hormoner bestemte reseptorer (RANKL: receptor activator of nuclear factor kB ligand, og M-CSF: macrophage colony stimulating factor) på osteoblaster som dekker benoverflaten, særlig på trabekulært ben. Disse reseptorene koples til beslektede reseptorer (RANK og c-fms) på overflaten av progenitorceller som så differensieres til aktive, flerkjernete osteoklaster. RANKL/RANK aktiveringen balanseres av osteoprotegerin (OPG), et glycoprotein som binder seg til RANK-reseptoren på progenitorceller og hindrer aktiveringen, se forenklet illustrasjon (figur 2).

De aktiverte osteoklastene samles i såkalte Howships lakuner og har evne til å løse opp hydroksyapatittkrystallene i mineralisert benvev. I neste omgang blir osteoklastene erstattet av mindre differensierte celler som har evne til å degradere benets organiske matriks ved hjelp av proteolytiske enzymer. Gjenoppbyggingen av ben starter ved at koplingsfaktorer som IGF-1 og TGF-beta (Insulin Growth Factor-I, og Transforming Growth Factor-beta) fra den ekstracellulære matriks i ben rekrutterer nye, bendannede osteoblaster som fyller lakunene med nytt benvev. Østrogen spiller en rolle i denne prosessen (figur 2). Østrogenreseptorer finnes i cytoplasma både i osteoblaster og osteoklaster. Ved hjelp av bindemolekyler (ligander) blir østrogen/reseptor-kompleksene transportert inn i cellekjernen der de enten induserer eller inhiberer transkripsjonen av de relevante genene. I osteoblaster stimulerer østrogen til anabol aktivitet, dvs. oppbygging av mineralisert ben, mens aktiveringen av progenitorceller til osteoklaster minskes. I differensierte osteoklaster minsker østrogen den benresorberende evnen. Redusert østrogennivå vil derfor påvirke balansen mellom bendannelse og benresorpsjon i retning av resorpsjon. En viktig mekanisme kan være reduksjon av osteoprotegerin (OPG), som hindrer RANKL/RANK aktiveringen til aktive osteoklaster (1).

I tillegg fører østrogenmangel til frigjøring av benresorberende stimuli som prostaglandin E-2 (PGE-2), og cytokiner som tumor necrosis factor-alfa (TNF-alfa), interleukin-1beta (IL-1) og interleukin-6 (IL-6) (1). Mange faktorer forbundet med nedsatt østrogen etter menopausen bidrar derfor til øket resorpsjon og minsket gjenoppbygging av ben.

Mekanismer ved periodontalt bentap

Bentap ved periodontal sykdom har parallelle mekanismer med det man finner ved østrogenmangel, noe som gir lokal benresorpsjon ved inflammatorisk påvirkning. Inflammasjonen aktiverer immunsystemet med frigjøring av cytokiner og andre inflammatoriske mediatorer som påvirker reguleringsmekanismene i progenitorceller i retning av osteoklastdannelse. Det blir lagt særlig vekt på de cytokinene som er nevnt ovenfor (5). Reduksjon av østrogen kan derfor i teorien bidra til forverret bentap ved periodontitt på to forskjellige måter: For det første ved at en osteoporotisk redusert alveolær bentetthet kan føre til hurtigere inflammatorisk betinget benresorpsjon, og for det andre at østrogenets inhiberende evne overfor de ben-resorberende stimuli er redusert, med det resultat at den osteoklastiske aktiviteten får friere spillerom. Liknende mekanismer er i virksomhet i synovialhinnen ved reumatisk artritt og ved andre sekundære benoppløsende sykdommer (5).

Måling av bentetthet

En betingelse for å kunne bedømme en eventuell effekt av osteoporose ved periodontale sykdommer er at bentettheten i skjelettet kan bestemmes. Mineraltettheten i sentrale og perifere ben måles ofte ved røntgenabsorpsjon (DEXA, dual-energy x-ray absorptiometry scan), der resultatene oppgis som gram per kvadratcentimeter, gjerne foretatt etter en screening ved ultralydteknikker på forhånd. Tilsvarende undersøkelser på ryggraden foretas ved såkalt kvantitativ datorisert tomografi (QCT) som angir resultatene som gram per kubikkcentimeter. Dersom mineraltettheten i ben ligger 2,5 standarddeviasjoner under middelverdien for unge, hvite (kaukasiske) kvinner regnes det som osteoporose, mens en mineraltetthet mellom 1 og 2.5 standarddeviasjoner under middelverdien betegnes som osteopeni (6). Hvite kvinner tas som utgangspunkt fordi osteoporose har vist seg å være mer uttalt hos disse enn hos andre.

Det har vært satt spørsmålstegn ved om kjeveben er som resten av skjelettet når det gjelder osteoporose, særlig siden os mandibula inneholder en større andel av kortikalt ben enn andre knokler. Sikre data har vært vanskelig å oppnå bl.a. fordi bentettheten varierer på forskjellige steder av kjeveben. Det blir også påpekt at selve alveolarprosessen er spesiell i denne sammenheng fordi den er relatert til tenner og til tyggefunksjonen (7). Den alminnelige oppfatningen blant forskerne går imidlertid i retning av at kjeveben inklusiv alveolarprosessen forholder seg slik annen type ben gjør med hensyn til primær osteoporose. Enkelte forskere har også forsøkt å bruke data fra dentale ortotomogrammer for å påvise primær osteoporose hos kvinner (8). Både redusert mandibulær mineraltetthet og redusert alveolarprosess er påvist hos eldre tannløse som har osteoporose (9).

Epidemiologiske undersøkelser

Hypotesen om at osteoporose kan ha betydning for tanntap ved periodontal sykdom er ikke ny. Jeffcoat og Chesnut (1993) summerte opp mekanismene ved og følgene av det de kaller «systemisk osteoporose» og konkluderte med at både tanntap og redusert alveolarkam hos tannløse er sannsynlige følgetilstander (10). I årene etterpå ble det utført en rekke varianter av kliniske undersøkelser der grupper av kvinner med og uten osteoporose eller med forskjellig bentetthet ble sammenliknet med hensyn til periodontalt festetap (tabell 1). En slik studie av 12 eldre danske kvinner med osteoporotiske frakturer og 14 «normale» viste at de osteoporotiske kvinnene hadde mindre bentetthet både i underarm og på bestemte punkter i mandibulært ben og tydelig større tap av periodontalt benfeste bedømt etter sondering av avstanden mellom emalje/cementgrensen og bunnen av periodontallommen (11).

En undersøkelse av 70 postmenopausale, hvite kvinner viste en sammenheng mellom mineraltetthet målt ved DEXA på flere steder av skjelettet og røntgenologisk bedømt interproksimalt bentap. Tendensen var den samme om festetap ble bestemt ved sondering, men sammenhengen mellom redusert mineraltetthet og festetap nådde ikke statistisk signifikans (12). Liknende forhold ble påvist hos 30 asiatisk-amerikanske kvinner. Regresjonsanalyse viste at mineraltetthet målt ved DEXA på hælben var en statistisk signifikant prediktor både for tapte tenner og klinisk bedømt festetap (13). En studie fra Hellas i 2011 nærmet seg problemet ved at bentettheten ble undersøkt hos 90 kvinner mellom 45 og 70 år som var under behandling for periodontitt. Det viste seg at kvinner med osteoporose hadde mer alvorlig periodontitt enn kvinner med normal bentetthet eller de som bare hadde osteopeni (14). En samtidig undersøkelse på 60 indiske kvinner mellom 50 og 60 år bedømte bentetthet i kjeveben ved digital røntgen og i hælben ved en ultralydteknikk, samtidig som klinisk festetap ble målt. Bentettheten i kjeveben inklusiv alveolarområdet, viste en statistisk signifikant korrelasjon til bentettheten i hælben. Det var også en tendens i retning av en sammenheng mellom redusert bentetthet og klinisk festetap, men ikke tilstrekkelig til statistisk signifikans (15).

Disse kliniske undersøkelsene var forholdvis beskjedne av omfang. To større amerikanske undersøkelser der henholdsvis 1241 og 1329 eldre hvite kvinner deltok, viste en tydelig statistisk sammenheng mellom redusert bentetthet målt ved DEXA på underarm, femur, hofte og ryggrad og periodontalt benfeste rundt tennene målt ved dental røntgen (16) eller ved sondering (17), den siste riktignok begrenset til kvinner som ikke hadde subgingival tannsten. I en europeisk multisenterstudie vedrørende aldring ble bentettheten i hælbenet bestemt ved ultralydteknikk hos 778 eldre personer (kvinner og menn) og den periodontale status bedømt ved oral røntgen. Her ble det også funnet en signifikant statistisk sammenheng mellom osteoporose og røntgenologisk bestemt festetap hos eldre kvinner, mens tanntap syntes å være forbundet med osteoporose hos både kvinner og menn (18). Mange undersøkelser etter århundreskiftet konkluderte altså med en positiv korrelasjon mellom osteoporose og periodontalt festetap målt ved forskjellig metodikk.

I enkelte epidemiologiske undersøkelser ble tanntap ansett som resultat av periodontale problemer. Flere slike studier viste at osteoporotiske kvinner hadde signifikant færre tenner enn ikke-osteoporotiske (13, 18, 19). Uansett metodikk så østrogenstatus ut til å være utslagsgivende, idet forskjellen med hensyn til alveolært bentap hos kvinner før og etter menopause ble utvisket når østrogen ble tilført (20).

Men ikke alle undersøkelser fra denne tidsperioden kunne påvise en sammenheng mellom osteoporose og periodontitt hos postmenopausale kvinner (tabell 2). Weyant og medarbeidere (1999) fant ingen eller en svært beskjeden sammenheng mellom mineraltetthet målt på flere punkter i skjelettet, og tannfestet, målt ved klinisk bedømmelse av avstanden fra emalje-cementgrensen til bunnen av lommen hos eldre kvinner (21). Heller ikke Lundström og medarbeidere (2001) kunne påvise noen forskjell med hensyn til periodontale forhold som lommedybde eller røntgenologisk bentap hos en gruppe på 15 osteoporotiske og et tilsvarende antall ikke-osteoporotiske, eldre kvinner (22). En kompliserende faktor ved denne undersøkelsen var at mange av kvinnene fikk tilskudd av østrogen eller ble behandlet med bifosfonat. På samme tid publiserte Pilgram og medarbeidere resultatene fra en studie der 135 friske postmenopausale kvinner fikk målt bentetthet i ryggrad og femur parallelt med periodontalt festetap. Målingene ble gjentatt over tre år på 82 av kvinnene. Sammenhengen mellom lav mineraltetthet og festetap var svak og ikke statistisk signifikant, selv om tendensen ble noe sterkere over de tre årene (23).

I en annen amerikansk studie over bentetthet, tannløshet og periodontale forhold hos kvinner over 65 år fant man ingen holdepunkter for at redusert bentetthet var assosiert med tannløshet eller eksisterende periodontitt (24). Forfatterne gjør imidlertid oppmerksom på mulige skjevheter i materialet ved at mange av deltakerne hadde få tenner igjen, og at røntgenologisk bedømmelse av festetap ikke var tilgjengelig. Senere tverrsnittsundersøkelser fra Brasil (25) og India (26) påviste heller ingen sikker assosiasjon mellom systemisk mineraltetthet og periodontale forhold, selv om den siste undersøkelsen antydet en vis tendens i denne retningen. Det foreligger altså bare unntaksvis longitudinelle undersøkelser over osteoporose og periodontitt for eldre kvinner (23). Hos eldre menn kunne man ikke påvise en statistisk sammenheng mellom endringer i data for bentetthet og kliniske periodontale data over en periode på 2 - 3 år (27).

Oppsummerende oversikter om primær osteoporose og periodontal sykdom

Flere forfattere har summert opp forskningsrapporter om forholdet mellom mineraltetthet i skjelettben og i kjeveben og det videre forhold til tanntap og periodontalt festetap. En oversikt i 1999 fra The North American Menopause Society basert på 25 referanser konkluderte med at det var en positiv korrelasjon mellom mineraltettheten generelt og den man finner i kjeveben. Det ble her hevdet at alveolært bentap var større hos osteoporotiske kvinner enn hos friske, og man antydet at østrogentilskudd kunne bidra til å ivareta periodontal helse for å beholde tenner lenger (28). En liknende oversikt fra 2002 konkluderte likeledes med en korrelasjon mellom bentettheten i kjeveben og det øvrige skjelettet. Nyere forskningsrapporter tydet også på en korrelasjon mellom østrogenstatus og periodontale forhold, men forfatterne fant de foreliggende data utilstrekkelige til en sikker konklusjon (29). Heller ikke en tredje oversikt fra denne perioden kunne fastslå en sikker sammenheng mellom periodontalt festetap eller tanntap og nedsatt mineraltetthet (30).

Den mest systematiske oversikten over publikasjoner gjennom en 20-års periode med vekt på mineraltetthet, osteoporotiske spontanfrakturer og periodontale forhold ble utarbeidet av Martinez-Maestre og medarbeidere i 2010 (31). Etter bestemte kriterier ble 35 av 145 publikasjoner studert nærmere. Tolv av 13 rapporter bekreftet en statistisk sammenheng mellom systemisk osteoporose og nedsatt bentetthet i kjeveben. Et flertall av undersøkelsene viste også en sammenheng mellom osteoporotiske spontanfrakturer og tanntap. I halvparten av undersøkelsene fant man en sammenheng mellom periodontale sykdomskriterier og primær osteoporose. Seks av de 35 rapportene er med i den foreliggende oversikten (11 - 13,21 - 23).

Sluttkommentarer

De forskningsdata som er referert til her, begrenser seg til forholdet mellom primær osteoporose og periodontitt hos kvinner etter menopausen. Etter tidligere usikkerhet synes det nå å være akseptert at osteoporotisk reduksjon av mineraltetthet i ben som hofte, femur, hælben og rygghvirvler, gjenspeiles i maxillært og mandibulært kjeveben, inklusiv alveolarprosessen. Teorien om at dette forhold kan ha betydning for benresorpsjonen ved marginal periodontitt har godt grunnlag i eksperimentelle dyrestudier. Ligaturindusert periodontitt er således blitt signifikant forverret hos ovariektomerte rotter og mus (32,33).

Dette syn har også godt grunnlag i den biologiske forskningen som finnes på området. Både primær osteoporose og lokal benresorpsjon ved periodontitt er basert på oppregulering av osteoklastisk aktivitet, men av noe forskjellige årsaker. Ved osteoporose skyldes oppreguleringen at redusert østrogen påvirker de generelle reguleringsmekanismene for aktivering av progenitorceller til benresorberende osteoklaster, mens oppreguleringen av osteoklastisk aktivitet ved periodontitt skyldes en inflammatorisk immunrespons. I tillegg kan nedsatt østrogenkonsentrasjon også medvirke til øket inflammasjonstrykk (6). Tatt i betraktning en redusert mineraltetthet i alveolarben er dette forhold som kan bidra til en raskere periodontal bennedbrytning.

Men i hvilken grad kan denne oppfatning bekreftes i klinikken? De epidemiologiske undersøkelser som er nærmere beskrevet her, er valgt ut etter skjønn for å gi et bilde av kliniske data som antyder en sammenheng og data som ikke gjør det. Et flertall av undersøkelser synes å vise at primær osteoporose kan være av betydning for utviklingen av periodontal sykdom eller for tanntap, mens andre studier ikke kan bekrefte en slik sammenheng. De fleste studiene er av tverrsnittskarakter og av beskjedent omfang. Større undersøkelser har korrigert statistisk for konfunderende faktorer av betydning både for periodontitt og osteoporose. Slike undersøkelser har påvist en sammenheng mellom de to fenomener, men det har likevel vært vanskelig å fastslå en sikker årsakssammenheng.

Så vidt man kan se, foreligger det ikke gode metaanalyser av de eksisterende epidemiologiske undersøkelser, formodentlig fordi de kliniske rapportene er uensartet og ofte basert på små pasientmaterialer. Det blir også i økende grad komplisert å finne klart atskilte kvinnegrupper som kan sammenliknes fordi postmenopausale kvinner ofte er under medikamentell behandling for sin reduserte østrogenproduksjon.

På det foreliggende grunnlag må konklusjonen bli at primær osteoporose må betraktes som en mulig delfaktor ved utvikling av periodontitt, som i sin natur er multifaktoriell.

Takk

Takk til Jan Tore Samuelsen for å ha tegnet ut illustrasjonene.