Osteonekrose i kjevene: definisjon, epidemiologi og risikofaktorer

ONJ er en klinisk diagnose som defineres ved forekomst av eksponert kjeveben i mer enn 8 uker hos en pasient som behandles eller er behandlet med legemidler mot benresorpsjon eller med antiangione preparater og som ikke har fått strålebehandling mot hode-halsområdet (14). Alvorlighetsgraden inndeles i stadier fra 0 - 3. Opprinnelig var kun stadie 1 - 3 beskrevet (14) og stadium 0 er tilføyet senere for å beskrive en tilstand med uspesifikke symptomer uten eksponert ben (15). Terminologien endres gradvis som et uttrykk for en større forståelse av sykdomsbildet som for eksempel tilfeller uten eksponert ben («non-exposed ONJ») (16 - 18) som utgjør opp mot 29 - 45 % i noen studier (17,19). Da variantene uten synlig ben også kan ha varierende alvorlighetsgrad, anvendes nå en angivelse av stadium, og hvorvidt det er eksponert ben eller ikke (18,20). ONJ er primært forbundet med antiresorptiv behandling med bisfosfonater (21) og denosumab (22). Disse medikamentene hemmer osteoklastfunksjonen og brukes i behandlingen av tumor-assosiert bensykdom (23,24), postmenopausal osteoporose (25), Pagets sykdom (26) og hyperkalsemi (27). Videre har man funnet at ONJ også kan være en bivirkning ved kreftbehandling med sunitinib (proteinkinasehemmer) (28,29) og bevacizumab (angiogenesehemmer)(30,31). Risikoen for å utvikle ONJ øker med kumulativ dose og varighet av behandlingen (32,33). Den estimerte risiko for osteoporosepasienter varierer fra 0,01 - 0,4 % (8,9,33) og for kreftpasienter mellom 0,2 % og 20 % (33 - 36). De store variasjonene kan tilskrives forskjeller i kriterier og at ikke alle er klinisk verifiserte ONJ-tilfeller. Risikoen for ONJ avhenger spesielt av type medikament (større ved nitrogenholdige enn ved ikke-nitrogenholdige bisfosfonater) og dose (33). Risikoen er størst ved bruk av høye doser antiresorptiva, som gis til kreftpasienter og mindre ved lav dose, som gis til osteoporosepasienter. Varigheten av behandlingen er også en betydelig risikofaktor, uansett administrert dose, jo lenger behandlingstid desto høyere risiko (33). Andre risikofaktorer, som ennå ikke er helt avklaret omfatter høy alder, kortikosteroidbehandling, kjemoterapi og dårlig oral helse (35,37,38).

Eksisterende rapportering av ONJ i Norge, Danmark og Sverige

Overvåkning av ONJ i Skandinavia har hittil kun funnet sted via innrapportering til offentlige institusjoner som tar imot og registrerer legemiddelbivirkninger (i Norge: www.relis.no). Hvis helsepersonell ikke melder inn bivirkninger deriblant ONJ, vil dette føre til underrapportering av tilstanden, noe det er sterke indikasjoner på i alle tre land (39,40). Som eksempel hadde Danmark 95 rapporterte tilfeller den 18. november 2013, men en telefonrunde til alle kjevekirurgiske avdelinger anga over 300 ONJ-tilfeller. (Upubliserte data, Danmark.)

Metoder

Den skandinaviske ONJ kohorten ble etablert for å sikre gjennomførelsen av en post-autorisasjonssikkerhetsstudie (PASS) av et nytt antiresorptivt medikament, denosumab (XGEVA®), dosert 120mg hver 4. uke, i Norge, Sverige og Danmark med klinisk bekreftede ONJ som primær sikkerhetsparameter. Studien omfatter tre behandlingsgrupper; 1) denosumab som første behandling, 2) zoledronsyre (Zometa®) som første behandling og 3) skifte fra zoledronsyre til denosumab. Da det ikke kunne oppnås pålitelige tall fra diagnosesøk (5,7) eller innrapportering av ONJ som bivirkning, ble det nødvendig å identifisere ONJ-pasienter ved deres kontakt med behandlende oral-/kjevekirurg og tannlege. God kontakt med behandlerne sikrer best mulig registrering av ONJ i sikkerhetsstudien. Hvert land har etablert egen nasjonal forskningsdatabase for lagring av ONJ-data som så kan slås sammen med de andres til en skandinavisk ONJ-kohort. På lengre sikt strekker formålet seg utover å samle data til en enkelt studie, idet visjonen er at kohorten kan bli et forskningsverktøy for å identifisere risikofaktorer, behandlingsresultater og prognose for ONJ. Målet med en skandinavisk ONJ kohort er derfor å kunne muliggjøre en evidensbasert praksis for best mulig håndtering av ONJ-pasienter i Skandinavia og i verden forøvrig.

Organisering

Den beskrevne sikkerhetsstudien over ivaretas av Klinisk Epidemiologisk avdeling, Aarhus Universitet, Danmark, i samarbeid med Kreftregisteret i Norge, og Karolinska Universitetssykehus i Stockholm, Sverige. I forbindelse med studien er det etablert et ONJ-forskningsteam bestående av oral-/kjevekirurger med spesiell interesse for ONJ. Teamet som består av tre landskoordinatorer og en overordnet skandinavisk koordinator (alle medforfattere av denne artikkelen: BBH, CLW, SEN, MS.) har etablert nettverk via eksisterende nasjonale og skandinaviske oral- og kjevekirurgiske foreninger for å sikre best mulig grunnlag for å få alle relevante pasienter registrert i kohorten.

Skandinaviske forhold: populasjon og helsevesen

Norge, Sverige og Danmark har en samlet befolkning på over 20 millioner mennesker. Henvisnings- og behandlingsmønstre for ONJ er til en viss grad bestemt av geografi. I Danmark er behandlingen sentralisert til seks kjevekirurgiske sykehusavdelinger, mens Norge og Sverige er karakterisert av en større andel lokale og ikke-sykehusbaserte klinikker pga. landenes store geografiske utstrekning.

I hvert enkelt land er det foretatt en gjennomgang av klinikker, avdelinger og enheter som ivaretar diagnostikk og behandling av ONJ, og det er etablert kontakt med disse for registrering av pasienter.

Den geografiske fordeling av avdelinger, enheter og klinikker er illustrert i figur 1.

Norge

I Norge er det 18 universitets - og sykehusbaserte avdelinger/enheter for oral- og kjevekirurgi. De fleste oralkirurger i Norge jobber i privat praksis og noen av dem igjen betjener flere enn en klinikk. Disse kirurgene diagnostiserer og behandler også pasienter med ONJ og er derfor kontaktet med ønske om samarbeid og hjelp til rapportering av ONJ-tilfeller. Denne fremgangsmåten er svært viktig for prosjektet i Norge, da ONJ-tilfeller som behandles i private klinikker ikke blir rapportert til det nasjonale pasientregisteret NPR, noe som vanskeliggjør identifiseringen av pasientene på annen måte. I forbindelse med studien er det opprettet en nettside www.onj.no der man kan innrapportere potensielle ONJ-tilfeller, og i tillegg finnes der informasjon om studien samt til enhver tid gjeldende retningslinjer for håndtering av pasienter på antiresorptiv behandling.

For Sverige og Danmark er det etablert arbeidsgang som tar hensyn til særlige forhold som gjør seg gjeldende i deres land. Dette beskrives i artikler svarende til denne i de to andre lands tannlegetidsskrifter.

Pasientflyt og datainnsamling til nasjonale ONJ-databaser

Oral- og kjevekirurger på avdelinger og klinikker i de tre landene er invitert til å bidra til ONJ-forskningsdatabasen, og om mulig utpeke en kontaktperson. Prosedyrene for datainnsamling varierer mellom landene og klinikkene som følge av forskjeller i organisering av oral- og kjevekirurger. Data kan enten lokalt tastes inn online via hjemmeside (Sverige, Danmark) eller sentralt fra utfylt skjema (Norge, Danmark). Registrering av data vedrørende ONJ er relativt omfattende med omkring 60 variabler for beskrivelse av karakteristika for medikasjon- og sykdomsforløp, allmenne og spesifikke kliniske funn, røntgen, behandlingsresultat og oppfølging. Fordeling av sykdomsindikasjon for bruk av antiresorptive medikamenter blant 180 pasienter fra den norske ONJ-kohorten vises i tabell 1.

Kommunikasjon

I arbeidet med å etablere forskningsdatabasene ble det utarbeidet informasjonsmateriale, og informasjon om prosjektet er presentert på årsmøter i de nasjonale oral-og kjevekirurgiske foreningene i 2012, 2013 og 2014, på kongressen i 2013 til den Skandinaviske forening for kjevekirurgi (SFOMK), og på møter med relevante medisinske spesialister. I Norge har vi kontaktet universitets - og sykehusavdelinger/enheter innen oral- og kjevekirurgi samt så langt det har latt seg gjøre alle oral-/kjevekirurger i privatpraksis med informasjon om studien og dens norske hjemmeside www.onj.no der de kan innrapportere nye tilfeller av ONJ.

Databeskyttelse

Vedlikehold av forskningsdatabasene hos vertsinstitusjonene (i Norge; Det odontologiske fakultet, Universitetet i Oslo) skjer i overenstemmelse med hvert lands lovgivning om databeskyttelse og godkjennelse. Kohortstudien i Norge er godkjent av REK (Regional Etisk Komite) med fritak fra taushetsplikt og samtykke. Dog vil noen av kohortpasienter, som ikke hører til sikkerhetsstudien vil få tilsendt et orienteringsskriv. I Sverige og Danmark er det godkjennelse hos tilsvarende myndigheter.

Diskusjon

Det skandinaviske samarbeidet om en osteonekrosekohort nyter godt av en pågående sikkerhetsstudie av denosumab, ved å dele nødvendig infrastruktur for registrering av pasienter med ONJ. Vi forventer at de nasjonale ONJ-databasene vil fange opp så mange ONJ-tilfeller som mulig relatert til antiresorptiv behandling i studieperioden. Ved ensartet kontinuerlig datainnsamling i de tre landene sikres kontinuerlig oppdatering av informasjon om klinisk forløp, risikofaktorer og effekt av ulike behandlingsstrategier. Dessuten styrkes samarbeidet mellom oral- og kjevekirurger og klinikker, både i de enkelte land og på tvers av grensene noe som kan føre til bedre og mer effektiv innsamling og utveksling av kunnskap, og dermed bedre pasientbehandling.

En viktig utfordring for å sikre best mulig håndtering av disse pasientene, er å sikre en kontinuerlig oppdatering av kunnskap blant helsepersonell som kommer i kontakt med ONJ og som er involvert i behandlingen. Derfor er kommunikasjon mellom oral- og kjevekirurger på avdelinger og klinikker, som håndterer ONJ pasienter, og onkologer, hematologer, urologer, endokrinologer og ikke minst praktiserende tannleger av stor betydning for at vi skal kunne forebygge og tidlig oppdage forekomst av ONJ.

Oral- og kjevekirurger har derfor et betydelig ansvar for å være oppdatert på nye antiresorptive preparater og andre legemidler som kan føre til utvikling av ONJ samt på retningslinjer for forebyggelse, diagnostikk og behandling av ONJ. De bør være ajourført med siste nytt og være med på å gjøre denne kunnskapen tilgjengelig også for annet helsepersonell,

Konklusjon

Vi har etablert et skandinavisk samarbeid for å muliggjøre identifisering av individer med klinisk verifisert ONJ relatert til antiresorptiv behandling for inklusjon i en skandinavisk kohortstudie. Vi forventer at det kan oppnås forskningsresultater som kan bidra til en bedre forståelse av denne tilstanden og i siste instans være til gavn i behandlingen av pasienter med ONJ. Prosjektet vil øke oppmerksomheten blant helsepersonell med henblikk på ONJ-risikofaktorer og kan således være til hjelp for å unngå underdiagnostisering og underbehandling.

Da det er snakk om en tilstand som kan være forbundet med betydelig smerte og ubehag, er det viktig å fylle kunnskapshull vedrørende dens behandling og prognose. Forutsigbar organisering av helsevesenet i de tre skandinaviske landene, en relativt sentralisert behandling av ONJ, veletablert kommunikasjon mellom behandlere og mulighet for langtidsoppfølging er ideelle forutsetninger for å kunne etablere en infrastruktur som beskrevet i denne artikkelen.

Takk

Følgende takkes for verdifull innsats: Forskningsassistent, tannlege Eivind Igland, Avdeling for oral kirurgi og oral medisin, Institutt for klinisk odontologi, Det odontologiske fakultet, Universitetet i Oslo, Norge

Alle oral- og kjevekirurger i Norge, Sverige og Danmark som hittil og fremover rapporterer og bidrar til dette skandinaviske forskningssamarbeidet som forhåpentligvis vil være av stor betydning for våre felles pasienter. Husk rapportering av ONJ-tilfeller til RELIS og kohortstudien via www.onj.no

Grafisk designer Emma Fernandez, Tand- Mund- Kæbekirurgisk Klinik, Rigshospitalet, København, Danmark