Nye lovende β-laktamaseinhibitorer under klinisk utprøvning

I mer enn 50 år har β-laktam antibiotika (f. eks. penicilliner) vært våre mest effektive midler i kampen mot sykdomsfremkallende bakterier. Denne suksessen er nå truet gjennom spredning av β-laktamaser produsert av Gram positive og spesielt Gram negative bakterier. Disse enzymene inaktiverer β-laktamantibiotika ved å hydrolysere amidbindingen i β-laktamringen. Økningen i bakterieresistens har skjedd samtidig med økt forbruk/misbruk av antibiotika. Bare i USA forårsaker nå antibiotikaresistente bakterier 2 millioner infeksjoner hvert år og 23 000 dødsfall.

β-laktamaser er ikke utelukkende et problem for medisinere. Også i munnhulen forekommer β-laktamaser hyppig, spesielt ved «refraktær» periodontitt (1 - 3). Ettersom antibiotikaresistens ofte er knyttet til tarmbakterier, er det interessant at disse bakteriene undertiden finnes i prøver fra periodontitt og gingivitt. I tillegg inneholder subgingivale prøver fra periodontitt ofte multiresistente enterobakterier.

β-laktamaser kan deles inn i 4 hovedgrupper, A, B, C, D etter deres aminosyresekvens (4). Det er nå beskrevet flere hundre ulike β-laktamaser, og noen av disse kan inaktivere alle typer β-laktamantibiotika, f. eks. metallo-β-laktamaser (MβL) som hører til klasse B. Disse har fått navnet sitt etter sin avhengighet av metaller, vanligvis sink. Vi ser nå en global spredning særlig av bredspektrede β-laktamaser.

Tradisjonelle β-laktamaseinhibitorer som klavulansyre, sulbactam og tazobactam har blitt benyttet i stor utstrekning de siste 30 årene sammen med β-laktamantibiotika. Selv om de har vist seg effektive i mange tilfeller, er deres effekt begrenset til klasse A β-laktamaser (4). Ettersom β-laktamaser påvises stadig hyppigere, og fordi deres antibakterielle spektrum øker, trenger vi flere β-laktamaseinhibitorer i vår kliniske hverdag, aller helst inhibitorer som er virksomme mot alle klasser av β-laktamaser.

Det er en rekke β-laktamaseinhibitorer under utvikling, men bare to av dem, avibactam og MK-7655, er under klinisk utprøving. De andre er trolig år fra å bli tilgjengelige i klinikken. Selv om flere β-laktamaseinhibitorer er under utvikling, er det bare noen få som er i stand til å hemme klasse D og enda færre klasse B metallo-β-laktamaser. Sistnevnte representerer en trussel mot de siste generasjoner av β-laktamantibiotika, herunder kefalosporiner og karbapenemer.

Avibactam har nådd fase III i kliniske forsøk (4). Dette er en bicyklisk diazabicyklooktanat ikke-β-laktam β-laktamaseinhibitor. Den inaktiverer β-laktamaser ved reversibel hurtig acylering og kort deacylering. Sammenliknet med tazobactam er forbindelsen mer potent og har et bredere spektrum. Avibactam har en uvanlig høy aktivitet for inhibering av β-laktamhydrolyse. For å stoppe aktiviteten til et molekyl β-laktamase trengs 1 - 5 molekyler avibactam, mot 55 - 214 molekyler klavulansyre eller tazobactam. Halveringstiden for avibactam-inhibitor komplekset er 7 dager, for det til tazobactam 5 timer. β-laktamaseinhiberingen til avibactam har en halveringstid på 16 min hvilket tilsvarer omtrent halveringstiden for Escherichia coli. Det er mulig at avibactamkombinasjoner, avhengig av β-laktam partneren, kan vise seg aktive mot mange multiresistente patogener og derved representere en terapeutisk renessanse innenfor mikrobiell multiresistens.

MK-7655 er en ikke-β-laktam bicyklisk diazabicyklooktan β-laktamaseinhibitor under klinisk utprøving (4). Den likner strukturelt på avibactam, men har en piperidinring i tillegg. Dens evne til å inhibere klasse A og klasse C β-laktamaser er demonstrert in vitro. MK-7655 har en inhibitormekanisme som likner den til avibactam. Imidlertid, for MK-7655 trengs 22 molekyler per β-laktamasemolekyl. Forbindelsen er under fase 2 klinisk utprøvning for behandling av kompliserte urinveisinfeksjoner og kompliserte intra-abdominale infeksjoner.

Utviklingen av β-laktamaseinhibitorer har vært altfor langsom, spesielt fordi ingen inhibitor er i stand til å hemme metallo-β-laktamaser, og fordi nye β-laktamaser stadig trenger seg inn i vårt terapeutiske armamentarium. Å utvikle en universal β-laktamaseinhibitor har ikke latt seg gjøre. Mens vi venter på nye antibiotika og nye β-laktamaseinhibitorer, er det viktig å foreta nøyaktig klinisk og mikrobiologisk diagnostikk og iverksette målrettede smitteverntiltak, samt bruke antibiotika restriktivt. Det vil kunne redde liv og redusere frekvensen av antibiotikaresistens.