Korrosion af metaller og keramer

Metaller og legeringer anvendes mest til kroner og broer samt til aftagelige protetiske konstruktioner. Metaller kan være ædle som de klassiske guldlegeringer eller uædle, hvoraf kobolt-krom-legeringer nok er de mest anvendte i dag (se egen artikel herom i dette tema). Alle metalliske legeringer afgiver metaller til omgivelserne, enten i ionisk form eller som partikler (1 - 3). Dette gælder også metalliske ortodontiske materialer og metaller, som anvendes i forbindelse med implantatbehandling. Også keramiske materialer afgiver substanser, men mængden bedømmes at være lav (3,4).

Frigivelse af substanser fra polymere materialer

Mekanismerne ved frigivelse af substanser fra polymere materialer er komplekse. Det kan ske gennem nedbrydning (degradering) af materialet eller via diffusion og frigivelse af ikke-polymeriserede monomerer eller andre stoffer. Umiddelbart efter at en ny plastfyldning er lagt, kan monomerer fra materialerne påvises i saliva; men allerede efter en uge er niveauerne ikke detekterbare (5).

Enzymatisk nedbrydning: I saliva findes der en række enzymer, som bl. a. bidrager ved fordøjelse og antibakterielt forsvar. Salivære esteraser har også evnen til at spalte esterbindinger i polymerbaserede materialer. In vitro-studier har vist, at human saliva har enzymaktivitet, som kan nedbryde esterbindinger i bisfenol A glycidyl-metakrylat (BisGMA; figur 2) og trietylenglykol-dimetakrylat (TEGDMA), altså monomerer som benyttes i binding og kompositter, og at human saliva forøger degradering og frigivelse af degraderingsprodukter fra kompositter (6).

Mikrobiel nedbrydning og biodegradering: Udover enzymer og vand i saliva vil materialer, som benyttes oralt, være eksponeret for mikroorganismer. Det orale mikrobiom består af mange forskellige bakterielle arter (7), som kan kolonisere restaureringsmaterialer og danne biofilm.

Der er rapporteret dannelse af tykkere biofilm på kompositter og keramer sammenlignet med glasionomer in situ (8), og biofilm på komposit angives at have højere vitalitet sammenlignet med biofilm på amalgamfyldninger (9). Der er også beskrevet forøget mængde af Streptococcus mutans ved fyldninger af komposit sammenlignet med amalgam og glasionomer (10) samt forøget proportion af cariesassocierede bakterier ved kompositrestaurerede flader sammenlignet med ikke-restaureret dentin og emalje (11).

In vitro-studier har vist, at biofilm på komposit kan øge degradering og overfladeruhed (12,13). Enzymer med esteraseaktivitet produceret af S. mutans har i denne sammenhæng vist sig at øge degradering af binding og komposit (14). In vitro-studier indikerer også, at biodegradering kan øge bakteriel mikrolækage i interfasen mellem dentin og materiale (15). Nedbrydningsprodukter fra dentale monomerer har vist sig at kunne påvirke bl. a. bakteriel vækst og gen-ekspression (13,16,17). Det er også rapporteret, at eluater fra og monomerer benyttet i komposit forøger produktionen af vanduopløseligt glukan, et ekstracellulært polysakkarid, der er knyttet til bakteriens cariesfremmende egenskaber, hos Streptococcus sobrinus (18).

Materialet, man benytter ved en restaurering, kan således efter alt at dømme påvirke dental biofilm ved afgivelse af monomerer og nedbrydningsprodukter fra kompositter og antibakterielle produkter som kviksølv og kobber fra amalgam (19,20) og fluor og aluminium fra glasionomerbaserede materialer (21).

Der har været indikationer på, at restaureringsmaterialet synes at påvirke sammensætningen af den mikrobielle flora ved sekundærcaries, da der har været påvist forøget antal mikroorganismer og større mikrobiel mangfoldighed fra sekundærcaries under kompositfyldninger sammenlignet med amalgam (22). En nyere undersøgelse rapporterede derimod ingen signifikant forskel i sammensætningen af den mikrobielle flora fra sekundærcaries, hvor der var benyttet komposit hhv. amalgam (23).

Interaktion med cellulære molekyler

Metakrylatmonomererne HEMA og TEGDMA, som ofte benyttes i kompositter, binding og for sidstnævntes vedkommende også i resinmodificeret glasionomer, er blandt de mest undersøgte i cellekultursystemer. Det er påvist, at monomererne binder til glutation (GSH) i celler relativt hurtigt (minutter til timer) efter eksponering (24,25). En sådan reaktion er generelt detoksificerende og giver lavere reaktivitet af fremmedstoffet og øget vandopløselighed (letter udskillelsen fra kroppen) (26). Ved højere eksponeringskoncentrationer vil underskud af GSH i eksponerede celler imidlertid kunne forstyrre cellernes redoxbalance. Endvidere antager man, at monomerernes cysteinreaktivitet ikke er specifik for GSH, men også sker i proteiner. Strukturelle forandringer af kroppens proteiner som følge af en sådan protein-monomer-kompleksdannelse kan være en forklaring på stoffernes allergiske potentiale. Cystein og modifikationer af cystein i proteiner er vigtige for mange proteiners funktion. Binding af monomer til cystein kan derfor også have andre effekter på levende celler, end vi til dato kender.

Det har været antydet, at metakrylater kan interagere med andre cellulære molekyler end proteiner og GSH som fx lipider og DNA (27,28). Det er påvist, at celler aktiverer DNA-skaderesponsmekanismer ved eksponering for både HEMA og TEGDMA (29,30). I de fleste forsøg er der imidlertid benyttet koncentrationer, som er relativt høje sammenlignet med dem, som måles klinisk. Ved brug af klinisk mere relevante koncentrationer foreligger der ikke undersøgelser, som giver et sikkert grundlag for at sige, at metakrylaterne er gentoksiske.

Partikler. Nanopartikler

Hvordan nedbrydningsprodukter fra materialerne påvirker levende celler, er sparsomt undersøgt. Dette gælder både de nævnte polymer- og monomernedbrydningsprodukter og fyldpartikler, som frigives ved slitage, pudsning og udskiftning af komposit. Partiklerne, som benyttes i materialerne, er af forskellig størrelse, og de mindste er nanopartikler (fra 1 til 100 nanometer). Fra partikelforskning generelt ser man, at nanopartikler kan give andre biologiske effekter end større partikler med samme kemiske sammensætning. Dette kan bl. a. forklares ved, at enkelte barrierer, som fx cellemembraner, er mindre effektive over for mindre partikler. Kortlægningen af eksponering for partikler, der frigives fra tandbehandlingsmaterialer, er mangelfuld, både med hensyn til mængde og karakterisering. En sådan kortlægning er vigtig for at afdække et eventuelt bivirkningspotentiale.

Studier, som har undersøgt toksiciteten af tandrestaureringsmaterialer, er stort set udført i cellelinjer, som ikke kan forventes at være en sufficient model for en kompleks multicellulær organisme. Undersøgte stoffer kan fremstå som enten mere eller mindre skadelige i cellekulturer sammenlignet med celler i kroppen. Resultaterne må derfor tolkes med forsigtighed med henblik på kliniske konsekvenser. Trods forskelle er in vitro-modeller et vigtigt værktøj til at afdække mulige molekylære interaktioner i celler, og de kan således give et godt udgangspunkt for en risikovurdering.

Kliniske manifestationer

Bivirkninger fra dentalmaterialer kan klinisk manifestere sig som fx orale lichenoide kontaktlæsioner, stomatitis/mucositis, sårdannelser, ødem og rubor (figur 3 - 4). Symptomer kan være fx smerte og stikken. Andre tegn og symptomer kan være urticaria og dermatitis. Samtidig kan det antages, at en relativt stor andel af bivirkningerne efter tandbehandling heler relativt hurtigt og dermed aldrig bliver observeret af den behandlende tandlæge. Patienter kan også være bekymrede for risikoen for bivirkninger fra et bestemt materiale, og dermed kan uønskede reaktioner af subjektiv natur medieres. Sådanne mekanismer tager vi ikke op i denne oversigt.

Der er en række omstændigheder, som skal være opfyldt, før en klinisk reaktion mod et dentalmateriale kan opstå. Materialet skal frigive en eller flere substanser, som kan optages i mundslimhinde, mave-tarm eller lunger, og distribueres til celler, hvor substansen giver en biologisk effekt. Ved tilstrækkeligt høj dosis kan en klinisk effekt observeres (figur 1). Den kliniske effekt kan være forårsaget af toksiske mekanismer eller overfølsomhedsreaktioner/allergi.

Toksiske og allergiske mekanismer

Eksponering for toksiske stoffer giver - afhængigt af dosis - toksiske effekter. I princippet kan alle stoffer være toksiske, det er kun et spørgsmål om dosis («sola dosis facit venenum»; Paracelsus, 1493 - 1541). Den toksiske effekt kan medieres af, at stoffet bindes til vigtige kemiske grupper i fx proteiner og på den måde påvirker funktionen af enzymer, membraner, transportmekanismer og strukturelle proteiner. Stoffer kan også generere frie radikaler eller påvirke DNA og derigennem være mutagene.

Et centralt begreb inden for toksikologien er sammenhængen mellem dosis og respons. Generelt gælder, at ved højere doser vil flere personer i en eksponeret gruppe fremvise en vis effekt. Ved eksperimentelle studier er det normalt, at man forsøger at bestemme, hvilket dosisniveau som er det højeste, der kan administreres, uden at det giver observerbare skadelige effekter (NOAEL; No Observed Adverse Effect Level).

Eksponeringer kan være akutte (dvs. mindre end 14 dage) eller kroniske (mere end et år) (32), og effekter kan være reversible eller irreversible. Det er vanskeligere at påvise sundhedsskadelige virkninger ved kronisk eksponering end ved akutte eksponeringer. Risikoen for, at en toksisk effekt skal opstå efter kronisk eksponering, anses for at være proportionel med den kumulative dosis.

Eksponeringsmåden har stor betydning for, hvilke effekter der kan forventes efter eksponering for en toksisk substans. Eksponering kan ske på flere måder, og absorptionen kan variere betydeligt alt efter, om den sker via hud eller slimhinder, efter synkning eller efter inhalation. Desuden kan individuelle faktorer (fx alder, køn, prædisponerende faktorer og genetisk polymorfi) have betydning for effekten af et toksisk stof efter optagelse i kroppen. En generel regel for minimering af risikoen for toksiske effekter fra dentalmaterialer er at holde eksponeringen for skadelige stoffer så lav som muligt og tage særligt hensyn til sårbare grupper (fx gravide, børn, allergikere, individer med gentagen eksponering). Ved valg af materiale er det relevant at spørge sig selv, om der findes andre alternative materialer, og man bør følge substitutionsprincippet, dvs. at materialer med relativt høj risiko for bivirkninger erstattes med materialer med mindre risiko.

Overfølsomhedsreaktioner og allergi: Individer, som er overfølsomme for et stof, får reproducerbare «tegn og symptomer» ved eksponering for doser, som tolereres af raske individer uden denne overfølsomhed. Overfølsomhedsreaktioner, som medieres via immunologiske mekanismer, kaldes allergiske reaktioner, og disse kan være antistofmedierede (fx via IgE eller IgG) eller cellemedierede (33). Overfølsomhedsreaktioner, hvor immunologiske mekanismer ikke kan påvises, kaldes «ikke-allergisk overfølsomhed». Inflammation, som skyldes allergisk (eller ikke-allergisk) overfølsomhed, kan resultere i forøget følsomhed - hyperreaktivitet - hvorved inflammationen kan forværres af infektioner, irritanter, fysisk anstrengelse etc. (33).

Anafylaksi: Anafylaksi er en alvorlig og potentielt livstruende, systemisk overfølsomhedsreaktion, som kan karakteriseres ved bl. a. blodtryksfald, kløende udslæt, angioødem og åndedrætsbesvær. Ved anafylaksi frigives inflammatoriske mediatorer (fx histamin) og cytokiner fra mastceller og basofile granulocytter. Ved en allergisk anafylaksi er personen altid tidligere blevet eksponeret for stoffet. Reaktionen medieres af en immunologisk mekanisme, fx via IgE-, IgG- eller immunkomplekser. Et eksempel på dette er fødevareanafylaksi udløst af jordnødder, som er en IgE-medieret allergisk anafylaksi. Når en anafylaktisk reaktion opstår på grund af ikke-immunologiske forhold, kaldes den «ikke-allergisk anafylaksi» (33). Anafylaktiske reaktioner mod dentalmaterialer er beskrevet i litteraturen. Fx kan formaldehyd, som frigives fra rodfyldningsmaterialer, forårsage alvorlige anafylaktiske reaktioner (34).

Urticaria: Ved urticaria («nældefeber») frigives histamin fra mastceller gennem immunologiske eller ikke-immunologiske mekanismer. De ikke-immunologiske mekanismer kan være fysiske, fx berøring, tryk, friktion og vand. Urticaria er beskrevet i forbindelse med behandling med fissurforsegling (35) og i forbindelse med rodbehandling med materialer, som indeholder formaldehyd (34).

Kontaktdermatitis: Dermatitis er lokal inflammation i huden. Hvis tilstanden skyldes immunologiske mekanismer, kaldes den allergisk kontaktdermatitis. Denne kan forårsages af fx nikkel, krom, kviksølv, kolofonium (harpikssyre) og andre kemikalier med lav molekylvægt (såkaldte haptener). I de tilfælde, hvor kontaktdermatitis ikke skyldes nogen immunologisk mekanisme, anvendes begrebet «ikke-allergisk kontaktdermatitis» (eller «irritativ kontaktdermatitis») (33). Tilsvarende begreber bør anvendes om inflammation i mucosa (mucositis, allergisk kontaktmucositis, ikke-allergisk kontaktmucositis/irritativ kontaktmucositis).

I Tabel 1 angives eksempler på materialekategorier, kritisk substans (frigivet substans, som kan antages at udgøre den primære risiko for bivirkning fra materialetypen), eksponeringsmåde, mekanismer og eksempler på kliniske manifestationer for potentielle bivirkningsreaktioner, som kan tænkes at opstå i forbindelse med tandbehandling. I tabellen henvises generelt til kasusrapporter med beskrivelser af reaktioner, hvor årsagen sandsynligvis har været det mistænkte materiale. Vurderingen af sammenhæng mellem eksponering og reaktion baserer sig på en sandsynlighedsvurdering tilsvarende den, der anlægges ved bivirkninger af lægemidler (36). Problemstillinger, som kan være aktuelle, er bl. a. (i), er reaktionen beskrevet tidligere? (ii) er der et tidsmæssigt sammenfald? (iii) mindskes symptomerne eller forsvinder reaktionen, hvis eksponeringen ophører? (iv) kan reaktionen være bivirkning fra noget andet, fx lægemidler? (v) har patienten fået en lignende reaktion ved tidligere eksponering. Af naturlige årsager er det sjældent, man kan teste, om reaktionen kommer igen ved fornyet eksponering for det mistænkte tandrestaureringsmateriale.

Forebyggelse af reaktioner: Materialehåndtering

Ved kendte allergier eller på forhånd rapporterede reaktioner over for en eller flere bestanddele i et restaureringsmateriale er det et godt forsigtighedsprincip at undgå videre anvendelse af dette materiale på den pågældende patient.

Ved eventuel fjernelse/udboring af restaureringer vil der blive frigivet meget borestøv. Dette kan både penetrere nærliggende slimhinder og inhaleres af patienten, og operatøren kan også blive eksponeret. Tiltag, som kan modvirke dette, er anvendelse af kraftig vandspray på det roterende instrument samt brug af vakuumsug (40). Også brug af kofferdam kan minimere eksponeringen ved udboring af restaureringsmaterialet (41) (figur 6).

Ved fremstilling af polymerbaserede fyldningsmaterialer frarådes enhver kontakt mellem hud- og slimhindeoverflader og uhærdet materiale. For at minimere risikoen for patienten i denne sammenhæng er brug af kofferdam et godt hjælpemiddel. Kofferdamdugen vil ud over fugtighedskontrol også holde slimhinden/tungen borte fra operationsområdet. Latexfri kofferdamdug bør foretrækkes for at undgå reaktioner hos patienter med latexallergi.

Endvidere vil en ufuldstændig hærdning kunne føre til lækage af upolymeriserede monomerer og dermed danne grobund for materialerelaterede reaktioner (42). En tilstrækkelig hærdning af materialet er derfor vigtig, samtidig med at de respektive lag med komposit ikke bliver for tykke. For konventionelle lyshærdende kompositter er den anbefalede hærdedybde ca. 2 mm, mens den for såkaldte bulk-fill-kompositter er 4 - 5 mm. Al hærdning i større dybde er usikker med hensyn til omsætningsgrad. Effekten af hærdelampen reduceres betragteligt med afstanden fra lyskilden, og dette effekttab må kompenseres med tid (43). Det er vigtigt med tilstrækkelig hærdetid, mindst det som producenten anbefaler; men man skal være opmærksom på risiko for temperaturstigning ved brug af højeffektlamper (44).

Viden om materialerne

Når en patient får en materialerelateret reaktion, vil det ofte være nødvendigt at finde ud af, hvilke stoffer dette restaureringsmateriale består af. Med den gældende lovgivning (materialerne klassificeres som medicinsk-teknisk udstyr) er dette ingen enkel sag, fordi producenterne formelt set ikke behøver angive alle relevante substanser i produktdatablade, og disse datablade kan desuden være unøjagtige (45). Det mest naturlige er at kontakte producenten for oplysninger. Det vil variere, hvordan forskellige producenter vil forholde sig hertil; men det kendetegner seriøse producenter, at de er behjælpelige med svar på specifikke spørgsmål om sammensætning.