Symptomer ved osteogenesis imperfecta

Der er stor variabilitet i antal af knoglefrakturer selv indenfor samme familie, og en barndom med OI kan være præget af alt fra meget få til multiple knoglefrakturer. De første knoglefrakturer kan allerede debutere intrauterint eller ved fødslen, men oftest sker det først omkring den alder, hvor barnet lærer at gå. Knoglefraktur kan ses i samtlige knogler, men involverer oftest rørknoglerne. Hyppigheden af knoglefrakturer aftager som regel i de sene teenageår og i den tidlige voksenalder for dernæst at vende tilbage i forbindelse med aldersbetinget knogleskørhed. Knogledeformiteter, fx buede rørknogler eller skæv ryg (skoliose), kan være betydende (figur 1). Hypermobilitet skyldes eftergivelighed i ledbånd og ledkapsler og kan ved både mild og svær OI være medvirkende årsager til, at nogle af børnene opnår de motoriske milepæle senere end normalt, og at en andel af både børn og voksne har motoriske funktionsbegrænsninger med behov for hjælpemidler.

Legemshøjden hos den voksne med OI kan være normal eller betydelig reduceret, i de sværeste tilfælde til under 100 cm.

Blåfarvning af øjets sclerae ses hos en høj andel af patienterne, men kan også forekomme hos mange raske spædbørn. Et tidligt høretab ses hos 50 % og kan debutere allerede i teenageårene. Årsagerne til høretab kan bl.a. være frakturer/deformiteter af de små knogler i mellemøret eller ændret form af kraniet.

Odontologiske karakteristika ved osteogenesis imperfecta

DI kan ses i både det primære og det permanente tandsæt ved OI. DI karakteriseres ved hvidlig til grålig-blåligt farvede tænder, som kan ændre sig til gullig-brunlige farver fx i forbindelse med tab af emalje (figur 2). Tilstanden indebærer ofte affrakturering af emalje og en efterfølgende attrition, der kan antage ekstreme former. Denne attrition er oftest mest udtalt i det primære tandsæt (figur 2). I det permanente tandsæt kan der optræde egentlige kronefrakturer grundet den anomale dentinstruktur. Røntgenologiske karakteristika er korte rødder med obliteration af pulpa samt løgformede tandkroner med cervical konstriktion (figur 2 og 3). Yderligere er det ofte karakteristisk med mandibulært overbid og åbent bid (figur 3 og 4) (7 - 9).

Dentindefekterne har samme histopatologiske baggrund som ved OI, dvs. enten kvalitative eller kvantitative afvigelser i kollagen (10). Det må antages, at de kvalitative afvigelser (OI type 3 og OI type 4) giver de sværeste dentale manifestationer.

Forekomsten af DI hos OI-patienter er rapporteret til mellem 19 - 42 % afhængigt af fx diagnostiske kriterier og forskelle i studiepopulationerne (11,12) (tabel 1). Der er tale om tværsnitsstudier, hvor den generelle usikkerhed er stor, hvilket generelt knytter sig til undersøgelse af prævalens ved sjældne tilstande. Milde tilfælde kan underdiagnosticeres, og svære tilfælde kan have vanskeligt ved at møde op til undersøgelse.

Isoleret dentinogenesis imperfecta

DI kan også optræde som en isoleret dental anomali. Traditionelt inddeles DI efter Shields klassifikation (1973), som beskriver tre forskellige typer (DI-I, DI-II og DI-III) (13) baseret på kliniske symptomer. Af disse er kun DI-I betinget af kollagendefekter og dermed relateret til OI. La Dure-Molla et al. (14) har foreslået en DI-klassifikation baseret på det faktum, at DI-II & DI-III (Brandy wine type) i lighed med dentindysplasi type II (DD-II) er forårsaget af mutationer i genet, der koder for dentin sialophosphoprotein (DSPP), som ligger på kromosom 4q (11). Disse typer repræsenterer forskellige fænotyper med forskellig klinisk sværhedsgrad. Dentin sialophosphoprotein tilhører gruppen af proteiner i den ikke-kollagenholdige del af dentinens matrix. Det er således af særlig differentialdiagnostisk betydning i forbindelse med omtale af OI, at DI også findes som en isoleret dental anomali (DI type II), hvor det kliniske billede af tænderne ligner billedet ved den OI-relaterede DI (DI-type I).

Forekomsten af isoleret DI er rapporteret til 1: 8000 (15) baseret på Witkops tal fra 1957 (16).

Diagnostik og den genetiske årsag til osteogenesis imperfecta/dentinogenesis imperfecta

Diagnosen OI stilles klinisk af læger med specialviden om sygdommen og baseres på de fænotypiske træk og anamnesen. En positiv familiehistorie kan være af diagnostisk betydning. Ofte stilles diagnosen i barndommen, men mild OI kan gå udiagnosticeret hen. Der er eksempler på, at diagnosen DI stilles en årrække før diagnosen OI.

Hos omkring 90 % med klinisk verificeret OI findes forandringer i et af de to gener, COL1A1 og COL1A2, der koder for kollagen type 1-proteinet (15). I takt med at molekylærbiologiske metoder har vundet frem og tilbydes rutinemæssigt, har flere forsøgt at karakterisere og kategorisere patienter med OI. Dertil kommer, at mutationsundersøgelser er blevet billigere og dermed mere tilgængelige og kan bekræfte og supplere den initiale diagnostik af OI. Ved en simpel hudprøve kan kollagen fra hudens fibroblaster undersøges ved gelelektroforese og bidrage til sygdomskarakteristikken, omend undersøgelsen ikke rutinemæssigt bruges i dag grundet øget tilgængelighed af genetiske analyser. En klinisk mistanke om OI kan således suppleres med undersøgelse af, hvorvidt der er en kvalitativ eller kvantitativ defekt kollagen type 1, og en undersøgelse for mutationer i gener associeret med OI. Undersøgelser har vist, at patienter med OI og samtidig DI ofte har en kvalitativ defekt i kollagen type 1-proteinet. En nylig dansk undersøgelse har dog vist, at OI/DI også konstateres hos personer med kvantitativt defekt protein (ikke-publicerede data).

Odontologisk behandling ved osteogenesis imperfecta

Indikation for behandling af DI kan være såvel funktionel som psykosocial og/eller kosmetisk. Målet med en intervention er at bevare et funktionsdygtigt tandsæt med en okklusion, der for den enkelte er acceptabel. Ofte har disse patienter selv efter behandling væsentlige afvigelser fra det, der kaldes neutral okklusion og normale vertikale og horisontale kæberelationer. Hvad angår kosmetiske og psykosociale forhold kan mere eller mindre omfattende protetisk behandling være aktuel.

I børne- og ungepopulationen er det ofte nødvendigt at gennemføre en del intermediære behandlinger, der har til hensigt at beskytte det skrøbelige tandmateriale, at sikre normal eruption og at tilstræbe en harmonisk okklusionsudvikling. Disse behandlinger kan omfatte plastopbygning af tandkroner, påsætning af stålkroner, tiltag mhp. fastholdelse af bidhøjde samt interceptiv ortodonti. I den permanente dentition kan elementer som fremstilling af attritionshæmmende skinne være aktuel. Hos den unge voksne kan mere permanent protetisk behandling komme på tale, fx i form af guldkapper, kroner og/eller broer for at skabe et æstetisk og funktionelt acceptabelt tandsæt. Dette er aktuelt, når der forekommer kronefrakturer og/eller æstetisk kompromitterende farveafvigelser. Kronebehandling på samtlige DI-tænder med det formål at beskytte de naturlige tænder er ikke en hensigtsmæssig behandlingsstrategi. Det er nemlig erfaringen, at der med tiden kan optræde collumfrakturer og dermed tab af hele den kliniske krone, uanset eventuel kronebehandling (figur 5).

Mulighederne for endodontisk behandling af DI-tænder er begrænsede og må anses for at være en specialiseret behandlingsopgave. Tanderstatninger i form af implantatbaseret protetik synes at være en mulighed for OI-patienten med dette behov. Uanset at mange patienter med OI modtager behandling med lavdosis bisfosfonat, er der ikke rapporteret tilfælde af medicininduceret osteonekrose i forbindelse med tandekstraktioner eller anden dento-alveolær kirurgi på denne patientgruppe (17 - 19).

Kæbefrakturer hos patienter med OI kan givetvis forekomme, men er kun i meget begrænset omfang rapporteret i faglitteraturen (20,21).

I forbindelse med behandling af patienter med DI er det almindelig kendt, at tidlig start på behandlingen anbefales. Behandlingerne er tidskrævende og ofte vanskelige at gennemføre. Hyppig og regelmæssig kontrol er påkrævet, og en langsigtet behandlingsplan bør ligge til grund for tandplejens behandlingstilbud. Behandlingsplanlægningen sker i et samarbejde mellem den lokale tandlæge og et af de to odontologiske videnscentre på hhv. Rigshospitalet og Aarhus Universitetshospital. De Odontologiske Videnscentre tilbyder rådgivning til såvel patienterne selv som til de tandlæger, der har kontakt til patienter med OI. Derudover tilbyder videncentrene specialiseret behandling, når dette er påkrævet. Omfattende stålkronebehandling, protetisk behandling og endodontisk behandling ved DI er eksempler på specialiseret behandling i videnscenterregi. Implantatbehandling og visse former for ortodontisk behandling på patienter med OI med eller uden DI er også eksempler på det specialiserede behandlingstilbud i de odontologiske videnscentre.

Vigtigt at vide for tandlægen

Ved OI er der risiko for basilar impression eller instabilitet af de øverste cervikalhvirvler, især hos patienter med svære sygdomsmanifestationer. Derfor kan det være nødvendigt at være varsom ved lejring og manipulation af hoved og hals. Ofte vil patienten selv vide, om det er en relevant problemstilling.

Ved OI er der en øget risiko for knoglefrakturer. Derfor skal fx tandekstraktioner udføres med agtpågivenhed og med skånsom teknik.

Medicinsk, kirurgisk og terapeutisk behandling ved osteogenesis imperfecta

I erkendelse af at der generelt kan være stor forskel i sjældne sygdommes sværhedsgrad, kompleksitet, forløb over tid og behov for kontakt og indsats, er der i Danmark oprettet to højtspecialiserede Centre for Sjældne Sygdomme på henholdsvis Aarhus Universitetshospital (CSS-AUH) og Rigshospitalet (CSS-RH) (22). Dette tiltag sker også i lyset af, at fagpersoners kendskab til den enkelte sygdom og følgerne heraf ofte netop pga. sjældenheden vil være mangelfuldt, således at der er en særlig risiko for, at diagnostik, behandling, rehabilitering og opfølgning ikke bliver varetaget tilstrækkeligt fagligt kvalificeret og rettidigt. Indsatsen varetages i et tæt samarbejde mellem relevante specialer, som bl.a. omfatter pædiatri, medicinsk endokrinologi, ortopædkirurgi, klinisk genetik og audiologi i samarbejde med odontologi. Der er løbende samarbejde med patientens lokale sundhedsvæsen, fysioterapeuter og hjemkommune. Patientens praktiserende læge varetager de almenmedicinske behov, mens undersøgelse og behandling i centrene specifikt er rettet mod OI (23).

Patienter mistænkt for OI kan henvises til udredning på centrene, og alle patienter med OI bør henvises (22). Hyppigheden af besøg planlægges ud fra en individuel vurdering af behov og sygdommens sværhedsgrad.

OI hører under en højt specialiseret funktion, og i henhold til Sundhedsstyrelsens gældende specialeplan er denne placeret på CSS-AUH og CSS-RH. Tillige kan Osteoporoseklinikkerne på Hvidovre Hospital og Odense Universitetshospital varetage osteoporosebehandlingen. På CSS-AUH er tilbuddet organiseret således, at børn op til 16 - 18 år er tilknyttet selve centret, hvorimod voksne er tilknyttet Medicinsk Endokrinologisk Afdeling, MEA, hvad angår kontrol, behandling og koordination mellem involverede specialer. På CSS-RH er alle aldersklasser tilknyttet centret, mens osteoporosebehandlingen af de voksne varetages af Osteoporoseklinikken på Hvidovre Hospital.

Den medicinske behandling har til formål at opbygge og styrke knoglerne for at forebygge knoglefrakturer, deformiteter og smerter. Patienten skal sikres nødvendig tilførsel af kalk og D-vitamin, der begge er væsentlige for det skeletale helbred. I tilfælde, hvor egentlig medicinsk behandling af osteoporose skønnes hensigtsmæssigt, benyttes medicin af typen bisfosfonat. Da patienterne er relativt få i antal, er der kun ganske få velgennemførte videnskabelige undersøgelser, som dokumenterer effekten af den medicinske behandling. I undersøgelserne er fundet god effekt af bisfosfonat på lindring af knoglesmerter, men begrænset evidens for forebyggelse af brud og deformiteter, særligt for den voksne patientgruppe (24).

Ortopædkirurgerne varetager frakturbehandling og korrektion af deformiteter. Behandlingerne omfatter bandagering, tilpasning af skinner og korset samt knoglestøttende og deformitetskorrigerende kirurgisk behandling bl.a. med indsættelse af marvsøm. Endvidere foretages løbende i samarbejde med fysioterapeut vurdering af behov for hjælpemidler.

Mange patienter med OI har funktionshæmning bl.a. pga. deformiteter. Derfor er fysioterapeuter og ergoterapeuter en nødvendig del af det samlede behandlingstilbud. Det varetages mest hensigtsmæssigt via patientens hjemkommune.

Aktuelle studier og danske osteogenesis imperfecta-projekter

Ganske få studier har undersøgt sammenhængen mellem OI og DI. Få studier har sammenlignet sværhedsgraden af OI med tilstedeværelsen af DI og fundet den højeste prævalens af DI blandt personer med betydelig skeletdeformitet og dermed svær OI (25). Generelt har alle studier fundet meget varierende præsentation af DI. Historisk har personer med mild OI været opdelt i undertyper baseret på, om de har DI eller ej. Dette har ikke klinisk betydning for den enkelte patient.

Gennem de seneste fem år har et tværfagligt samarbejde fundet sted omkring forskning indenfor OI. Håbet er, at dette samarbejde vil forplante sig til det tværfaglige kliniske samarbejde indenfor OI. Mere specifikt har et tværsnitsstudie for nylig resulteret i et nyt samarbejde mellem MEA, AUH og Tandlægehøjskolen, Aarhus Universitet, hvor 78 voksne med OI er undersøgt for samtidig DI (ikke-publicerede data). Aktuelt foregår der herhjemme desuden en række andre undersøgelser af knogle, fænotype, dødelighed, hørelse samt medicinsk behandling af patienter med OI.

Sammenfatning

Den overordnede og koordinerende behandling af patienter med OI og DI varetages af CSS-AUH og CSS-RH i samarbejde med lokalt sundhedsvæsen og på odontologiske videnscentre i samarbejde med lokale tandlæger i kommunal tandpleje eller privat praksis. Der kan på ethvert tidspunkt henvises til specialvurderinger på centrene herunder enten Odontologisk Videnscenter eller Center for Sjældne Sygdomme i Aarhus og på Rigshospitalet, der også samarbejder på tværs af faggrænser og geografi.

Et tilbud om en tværfaglig højt specialiseret funktion er nødvendigt for mange sjældne sygdomme, heriblandt OI og DI, men fx også Marfan syndrom og ektodermale dysplasier. Med en sådan organisation kan den nødvendige viden, ekspertise og kvalitet til gavn for patienterne sikres. Det at samle patienterne få steder danner endvidere det bedste grundlag for at erhverve ny viden.

I det daglige kliniske arbejde er det vigtigt for tandlæger at være bekendt med, at DI kan ses i kombination med udtalt skeletal skrøbelighed og være led i en generel bindevævssygdom som OI. I faktaboksen er angivet de symptomer og fund, som kan få tandlægen til at overveje diagnosen.

Konsekvensen af, at DI ses ved alle sværhedsgrader af OI, bør komme patienten til gode. Det anbefales, at alle patienter med OI tilbydes mindst én højt specialiseret odontologisk undersøgelse, uafhængigt af om der er kliniske symptomer på DI eller ej. Endvidere anbefales det at henvise patienter mistænkt for eller med bekræftet OI til et af sjældnecentrene.