Systemisk antibiotikabehandling

Antibiotikas aktivitet in vitro bestemmes ved den minimumskoncentration - mindste hæmmende koncentration, MIC - som synligt hæmmer væksten af en given population af bakterier. Antibiotikas effekt in vivo afhænger bl.a. af, om et antibiotikums koncentration på infektionsstedet overstiger MIC for den inficerende bakterie. En række faktorer kan påvirke dette: Fysisk-kemiske forhold, lipofilicitet, proteinbinding, farmakokinetik og farmakodynamik (tabel 1). Ændres bakteriens vækstforhold, fx ved at den vokser i en biofilm som fx på tandoverflader, kan MIC forøges mangefold (21). Forskellige klasser af antibiotika er afhængige af forskellige farmakokinetiske variable for at opnå optimal eliminering af bakterier. De vigtigste parametre er den tid, hvor serumkoncentrationen ligger over bakteriernes MIC (T>MIC), arealet under serumkoncentrationskurven (AUC/MIC) og den maksimale serumkoncentration (Cmax/MIC). Antibiotikapræparater som anvendes hyppigst inden for odontologien kan på baggrund af deres virkningsmekanisme inddeles i 3 grupper, nemlig cellevægssyntesehæmmere, DNA synteseblokkere og inhibitorer af proteinsyntesen (tabel 1).

Penicilliner

Penicillin V er førstehåndvalg inden for tandplejen ved de fleste infektioner, som skal behandles med antibiotika. Amoxicillin anvendes primært som korttidsprofylakse inden indgreb, hvor der er konsensus om en sådan anvendelse, samt i visse tilfælde ved behandling af lokaliseret aggressiv marginal parodontitis. Penicilliner som penicillin V, amoxicillin og amoxicillin i kombination med clavulansyre indeholder alle den firleddede b-lactamring og tilhører derved gruppen af antibiotika med fællesbetegnelsen b-lactamer. b-lactamer binder sig til enzymer (transpeptidaser) på cellemembranen og forhindrer tværbinding af peptidoglycanlagene, så cellevæggen bliver ustabil og bakterien går til grunde. b-lactamer virker dermed bactericidt. Ikke alle følsomme bakterier går til grunde, fx vil bakterier, som ikke er i vækst (hvilefase eller dvaletilstand, som fx kan ses i biofilm), være upåvirkelige af b-lactamantibiotika («persisters»). ß-lactamantibiotika er maksimalt baktericide ved koncentrationer 2 - 4 gange MIC-værdien, dvs. en yderligere opkoncentrering forøger ikke drabseffekten nævneværdigt. Den baktericide effekt er derfor mere tidsafhængig end koncentrationsafhængig. For b-lactamer korrelerer T>MIC bedst med bakteriedrabet. Ved mindre alvorlige infektioner er der vist god korrelation med helbredelse, når den frie fraktion overstiger MIC i mindst 50 % af behandlingstiden, dvs. T>MIC er >50 % (22). Penicilliner har en kort halveringstid, ca. 0,5 time for penicillin V, hvorfor der anbefales korte doseringsintervaller. Penicillin V har et smalt antibakterielt spektrum med god effekt mod mundhulens normale aerobe/fakultativt anaerobe bakterieflora og mod majoriteten af de anaerobe bakterier. Amoxicillin har et bredere spektrum som omfatter en række gramnegative, anaerobe mundhulebakterier, men også visse gramnegative tarmbakterier. Kombinationen med enzymhæmmeren clavulansyre bredder spektrumet yderligere ud, hvilket der meget sjældent er behov for ved tandbehandling. Penicilliner tolereres sædvanligvis godt; den mest almindelige bivirkning er diarré, der forekommer hos cirka 5 %. Risiko for anafylaktiske reaktioner skal tages i betragtning hos patienter med type-1 allergi mod penicillin.

Metronidazol

Metronidazol har udelukkende effekt mod anaerobe bakterier og kan anvendes som supplement til penicilllin V ved terapisvigt, eller som primærbehandling i kombination med penicillin V ved alvorlig infektion med risiko for spredning. Metronidazol passerer cellemembranen og trænger ind i mikroorganismerne. I mikroorganismer med obligat anaerobt stofskifte omdannes det til aktive metabolitter, som bindes til DNA og forårsager brud på DNA-strengene. En lignende omdannelse kan ikke finde sted i celler med aerobt eller fakultativt anaerobt stofskifte, og metronidazol har derfor ingen virkning på sådanne celler. Metronidazol er baktericidt og har en postantibiotisk effekt. Effekten korrelerer bedst med Cmax/MIC eller AUC/MIC (23). De mest almindelige bivirkninger er stomatitis og metalsmag i munden, som forekommer hos 5 - 10 %.

Clindamycin og makrolider

I almen tandlægepraksis skal clindamycin forbeholdes patienter med verificeret penicillinallergi. Clindamycin og makrolider bindes reversibelt til 50S-delen af bakteriernes ribosomer og blokerer transpeptidationen, hvorved proteinsyntesen hæmmes. Den reversible binding bevirker, at både makrolider og clindamycin får bakteriostatisk virkning, dvs. alene hæmmer væksten af bakterierne. Clindamycins antibakterielle effekt afhænger hovedsageligt af den tid, hvor koncentrationen af det aktive stof overskrider MIC for den inficerende mikroorganisme (T>MIC). Clindamycin har god effekt mod grampositive kokker og anaerobe bakterier. Hos cirka 8 % af patienterne optræder gastrointestinale bivirkninger, først og fremmest diarré, utilpashed og opkastninger. Behandling med clindamycin er forbundet med forøget risiko for Clostridium difficile infektion (CDI), som kan udvikle sig til livstruende pseudomembranøs enterocolitis.

Resistensudvikling

Der er begrænset viden om tandplejens eksakte betydning for det stigende problem med resistensudvikling, da der mangler undersøgelser på området. Men da sammenhængen mellem antibiotikaforbrug og resistensudvikling er meget veldokumenteret, er det rimeligt at drage den konklusion, at udskrivning af antibiotika til tandbehandling bidrager til denne udvikling på lige fod med al anden anvendelse.

Resistensudvikling forekommer hos stort set alle bakteriearter over for stort set alle kendte antibiotika. Der er en nøje sammenhæng mellem antibiotikaforbrug og resistensudvikling. Ved indtagelse af et antibiotikum spredes det med blodet til alle dele af kroppen, inkl. sekreter, sved, tårevæske, modermælk, tarmsekret osv. De følsomme bakterier på hud og slimhinder bliver hæmmet i deres vækst eller fjernet, og pladsen vil blive overtaget af bakteriearter eller andre mikroorganismer, fx svampearter, der er enten naturligt resistente eller har erhvervet resistens over for det pågældende stof. Dette kaldes selektion. Resistensudvikling hos de sygdomsfremkaldende bakterier under tandbehandling er derimod relativt sjælden, da behandlingen netop stiler mod at fjerne bakterierne, før resistens kan forekomme. Enkelte antibiotika har en særlig stor evne til at selektere resistens, ligesom visse bakteriearter nemmere bliver resistente.

Når indtagelsen af antibiotika ophører, kan bakteriefloraen returnere til den oprindelige flora, hvis der stadig forekommer - eller tilføres - følsomme bakterier. Det koster oftest noget for en bakterie at opretholde en resistensegenskab i form af et eller flere resistensgener med produktion af fx enzymer, der ikke har en naturlig funktion for bakterien. Dog har effekten af selv en kort antibiotikabehandling med de antibiotika, som anvendes inden for tandplejen, vist sig at kunne persistere i lang tid, op til flere år (24,25).

I et miljø som det nordiske, hvor antibiotikaforbruget er relativt lavt, vil der være rigelig repræsentation af følsomme bakterier til at erstatte de resistente bakterier efter en behandling. I mange Sydeuropæiske lande, som fx Spanien, Italien og Grækenland, der har et væsentligt højere forbrug sammmenlignet med de nordiske lande, vil den almindelige forekomst af følsomme bakterier være sparsom, og «normalfloraen» vil for det meste bestå af resistente bakterier. Hvis der konstant opretholdes et stort selektionspres med antibiotika og en pool af resistente bakterier, der kan overføre deres resistensegenskaber, vil følsomme bakterier ikke have mange chancer for at forblive følsomme. Det relativt lave forbrug af antibiotika i Norden og den udbredte anvendelse af smalspektrede stoffer med penicillin V som førstevalgspræparat anses for at have bidraget væsentligt til det forholdsvis lave resistensniveau i de nordiske lande. Imidlertid stiger forekomsten af alvorlig resistens så som MRSA (methicillin resistente Staphylococus aureus) og ESBL (extended spectrum beta lactamase) bakterier selv her i Norden. Dette peger tydeligt på vigtigheden af ansvarlig anvendelse af antibiotika samt på konsekvent gennemførelse af generelle infektionshygiejniske rutiner for herved at arbejde for at bremse fremtidig resistensudvikling (3,14,15).

Hvis resistensgenerne forekommer på overførbare DNA-elementer som plasmider, transposoner e.l., sker der let overførsel af resistens, hvor der ligger mange bakteriearter sammen som på hud, slimhinder eller i tarmen. Det er vist, at resistente bakterier i fødevarer, fx E. coli eller Enterococcus faecium, nemt passerer ventriklen til tarmen og overfører deres resistens til bakterier i tarmen. Derfor er resistensforholdene hos bakterier fra produktionsdyr i landbruget - og hermed antibiotikaforbruget i landbruget - også vigtige for mennesker.

Mange plasmider indeholder resistensgener for flere forskellige antibiotika, hvorved bakterier med disse plasmider vil være multiresistente, dvs. besidde samtidig resistens over for flere forskellige antibiotika. Ved såkaldt co-selektion vil disse bakterier kunne selekteres af alle de antibiotika, som de er resistente overfor. Det bør forhindres, at der sker en spredning af sådanne multiresistente bakterier, fx E. coli med ESBL, der spalter de fleste b-lactamantibiotika eller de mest frygtede carbapenemase producerende organismer (CPO), hvor der helt kan mangle behandlingsalternativer.

Resistensmekanismer i b-lactamantibiotika

Der er tre resistensmekanismer for b-lactamantibiotika: Enzymatisk nedbrydning af b-lactamringen (b-lactamase): Der er nu påvist mere end 300 forskellige b-lactamaser, og nye dannes i takt med introduktionen af nye b-lactamantibiotika. Generne for disse enzymer kan sidde på kromosomet eller på plasmider, og en bakterie kan bære generne for flere enzymer samtidig. Ændring i de penicillinbindende proteiner (PBP): Denne resistenstype er den vigtigste årsag til b-lactamresistens hos pneumokokker, enterokokker, meticillinresistente S. aureus (MRSA), og i nogen grad hos H. influenzae. Ændring i efflux- eller transportmekanismer i cellemembranen: Specielt hos P. aeruginosa forekommer hyppigt ændring i transportmekanismer, der også berører b-lactamantibiotika. Dette kan medføre resistens over for næsten alle antibiotikagrupper.

Resistensmekanismer i clindamycin og makrolider

Makrolidresistens kan opstå på tre måder: Inducerbare og konstitutionelle methylaser: På grund af fælles bindingssteder på 50S-ribosomer for ovennævnte antibiotika forekommer også fælles resistensmekanismer, inducerbare methylaser, der ændrer vigtige adenin-sidekæder i rRNA. De konstitutionelle methylaser giver højresistens mod både makrolid og clindamycin. Mutationer i rRNA-gener, der giver ændringer i receptorerne for makrolidbinding til 50S-ribosomer: Sådanne mutationer kan opstå under behandling. Denne kromosomale mekanisme kan ikke overføres mellem bakterier. Effluxpumper, der pumper makrolid ud af cellen, inden det når at virke på rRNA: Genet kan sidde på overførbare gen-elementer og nemt overføres til andre bakterier.

Der er fuldkommen krydsresistens mellem de forskellige makrolider. Makrolidresistens er forholdsvis sjælden (< 7 %) i Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae og Staphylococcus aureus i Danmark (14). Blandt makrolidresistente S. pyogenes i Danmark forekommer alle ovennævnte resistensmekanismer.

Makrolid resistens forekommer ofte sammen med penicillinresistens hos S. pneumoniae. Der er adskillige eksempler på, at stigning i makrolidforbrug umiddelbart medfører stigning i resistens hos S. pyogenes, ligesom efterfølgende fald i forbrug fører til fald i resistensen (27).

Konklusion

Antibiotika er meget værdifulde lægemidler, som kan redde liv og muliggør medicinske behandlinger, som vi tager for givet i moderne medicin. Dog medfører en stigende resistensudvikling, at vi ikke fremover kan forvente, at effektiv antibiotikabehandling altid vil være tilgængelig. Der er påvist sammenhæng mellem al anvendelse af antibiotika og forekomst af antibiotikaresistens. Det betyder, at antibiotikabehandling udelukkende bør gennemføres på tydelig indikation. Dette gælder også inden for tandplejen, som har ansvar for en betydende del af antibiotikaforbruget i Norden. I denne sammenhæng er det derfor værd at understrege, at hovedparten af odontologiske behandlinger ikke kræver inddragelse af antibiotika, men kan udføres med konventionelle metoder. Fejlagtig eller unødvendig behandling med antibiotika bør undgås, da det øger risikoen for bivirkninger og overvækst af resistente bakterier, som på et senere tidspunkt kan kompromittere behandling af infektioner. Ved valg af antibiotikum bør man tilstræbe et præparat med smalt spektrum og lav risiko for bivirkninger og forstyrrelse af den normale mikrobiota. Hvis antibiotikabehandling af orale infektioner er indiceret, anbefales i første omgang penicillin V, som kan suppleres med metronidazol ved terapisvigt eller risiko for spredning. Clindamycin gives til patienter med verificeret penicillinallergi. Amoxicillin er sjældent indiceret i tandplejen og anvendes primært som korttidsprofylakse inden indgreb, hvor der er konsensus om en sådan anvendelse.