Osseointegrering og remodellering

Kjeveben består av både kortikalt og trabekulært ben, kortikalt mest i underkjevens front, mens trabekulært ben er i overvekt i overkjevens bakre deler. Alt benvev er under stadig remodellering ved at progenitorceller omdannes til osteoklaster med evne til å oppløse mineralisert benvev. Gjenoppbyggingen starter ved at den intracellulære matriks rekrutterer nye bendannede osteoblaster (2). Regenerasjon av trabekulært ben etter implantatkirurgi går hurtigere enn kortikalt, men benet blir ikke så tett og utgjør en større risiko for tap av implantatet, for eksempel i overkjevens laterale segmenter (3). Tilhelingsprosessen har fått betegnelsen osseointegrering og kan ta flere måneder. Osseointegreringen inkluderer både kontaktosteogenese i betydningen av nydanning av ben direkte på implantatoverflaten, og nydanning mer perifert, parallelt med remodellering til en stabil form (4). Albrektsson og medarbeidere legger vekt på at disse prosessene også inkluderer fremmedlegemereaksjoner der immunologiske og inflammatoriske mekanismer er med. Bentap rundt implantatene den første tiden må betraktes som en del av osseointegreringen og er resultat av kirurgisk trauma, implantatbelastning og pasientrelaterte faktorer (5). Implantatets form og lengde, benvevets tilstand, feilkonstruksjoner og faktorer relatert til behandlende personell, kan ha betydning for en vellykket osseointegrering (6). Infeksiøs peri-implantitt med bentap kommer først senere (7).

Peri-implantitt versus periodontitt

Ved periodontitt forårsaker periopatogene bakterier inflammatoriske reaksjoner som stimulerer immunsystemet, noe som i sin tur aktiverer osteoklaststimulerende cytokiner og andre inflammasjonsmediatorer. Resultatet blir nedbrytning av alveolært ben. Vertsspesifikke bakgrunnsfaktorer som bidrar i samme retning, kan være alder, røyking, mangelfull munnhygiene, genetiske forhold (8) og allmennsykdommer som diabetes (9) og osteoporose (10).

De infeksiøse prosessene rundt implantater viser de samme grunntrekk. I begge tilfeller er det tale om polymikrobielle infeksjoner med utgangspunkt i mikrober som stammer fra vedkommende individ. Mikrobiomet ved periodontitt og peri-implantitt ble da også lenge betraktet som likt, med dominans av Gram-negative anaerobe staver. Bakteriell RNA-sekvensering har imidlertid påvist forskjeller. RNA-analyse av mikrobiomet ved peri-implantitt og periodontitt fra samme pasient viser likhetspunkter, men kjernemikrobene er forskjellige (11). Det tolkes som at de to mikrobiomene tilhører forskjellige økosystemer og at periodontitt og peri-implantitt er prinsipielt forskjellig selv om likhetene er tydelige (12).

Ifølge Pokrowicki og medarbeidere består bløtvevet rundt implantater av arrvev med dyp sulcus og dårlig vaskularitet, noe som gjør vevet i implantatsområdet ekstra mottakelig for infeksjoner. Det er imidlertid vanskelig å peke ut bestemte patogene bakterier som utslagsgivende for peri-implantitt fordi slike patogener også kan finnes i helt friske implantatsulci. Lik det som hevdes ved utvikling av periodontitt, kan pasientrelaterte faktorer av genetisk og allmennmedisinsk art bidra til skiftet fra en frisk implantatsulcus til en inflammert implantatlomme (13).

Tap av dentale implantater

Et visst tap av ben rundt implantater over tid regnes som normalt, men i noen tilfeller går alt festeben tapt etter kortere eller lengre tid og implantatet tapes. Omfanget av tapte implantater synes imidlertid å ligge på et akseptabelt nivå (14). Tap av implantatet brukes oftest som måleenhet for suksess når implantatet har stått noen tid, gjerne flere år. Andre ganger anvendes lommedybde og røntgenologisk bedømt bentap rundt implantatet som kriterier. Bentap og løsning etter lengre tids funksjon anses som en følge av peri-implantitt, mens tidlig tap, oftest før belastning av implantatet, tolkes som en følge av sviktende osseointegrering. Årsakene til tidlig og sent tap av implantater er således forskjellig.

Hvilke faktorer avgjør så tap av implantater? Foruten tap som følge av problematisk benvev og ugunstige protetiske forhold, indikerer litteraturen på området pasientrelaterte faktorer som likner forholdene ved utvikling av periodontitt. I tillegg kommer periodontitt selv.

Allmennsykdommer som risikofaktor

Implantatforskning i det første tiåret etter århundreskiftet lister opp diabetes, postmenopausal østrogenmangel, HIV-positiv tilstand, hypothyreoidisme, pempfigus vulgaris, Crohns sykdom, Sjögrens syndrom og alder som risikofaktorer. Epilepsi, blødersykdom og endokarditt ble også påstått å representere kontraindikasjoner mot dental implantater, men en meta-analyse fra 2014 over forskning på dette området konkluderte med at evidensnivået for en skadelig effekt av systemiske sykdommer på implantatoverlevelse er lavt (15).

En annen oppsummering fra samme tidsperioden konkluderte på liknende vis, men påpekte at risikoforhold ved osteoporose og diabetes ikke er avklart og at det finnes holdepunkter for at visse genetiske trekk kan ha betydning for osseointegreringen. Det ble også fremhevet at det finnes bevis for at gjennomgått radioterapi i hode/halsområdet utgjør en risiko, og at det finnes gode holdepunkter for øket risiko ved implantatbehandling av pasienter som har periodontitt-relatert tanntap (16)

De refererte synspunktene illustrerer at det har vært vanskelig å komme frem til et enhetlig syn på risikoen ved implantatbehandling av pasienter med enkelte medisinske lidelser. I det følgende vil det blitt gått nærmere inn på problematikken ved de pasientrelaterte faktorene som synes mest nærliggende: periodontitt, genetikk, alder, osteoporose, diabetes og Sjögrens syndrom.

Periodontitt som risikofaktor

Av disse forhold er det periodontitt som har fått mest oppmerksomhet, ikke urimelig tatt i betraktning likheten mellom periodontitt og peri-implantitt som årsaksfaktor til henholdsvis tap av tenner og tap av implantater.

Isidor og Schou viste til undersøkelser der tap av implantater ikke var større hos pasienter som hadde mistet tenner på grunn av periodontitt enn av andre årsaker. Men observasjonstiden var kort, antallet pasienter begrenset, og forekomst og alvorlighetsgrad av peri-implantitt var større hos slike pasienter. Disse forfatterne påpeker at effekten av peri-implantitt tar tid, slik at økt tap av implantater var sannsynlig senere (17). En klinisk undersøkelse fra Brasil som omfattet 215 pasienter med eller uten indikasjoner på eller spor av periodontitt, men uten andre orale eller generelle sykdommer, viste at pasienter med periodontitt hadde 4 ganger så stor risiko for peri-implantitt sammenliknet med pasienter uten. Forfatterne understreket at det var viktig å være med nøye med periodontittkontroll for implantatpasienter (18). En omfattende litteraturoversikt fra 2015 på dette området bekrefter øket risiko for peri-implantitt hos periodontittpasienter (19).

Påvirkningen av periodontitt ble undersøkt av brasilianske forskere på biopsier av mukosalappen som fjernes etter osseointegreringsperioden. Vev fra periodontitt-pasienter viste høyere nivå av det såkalte osteoklastgenetiske systemet (RANKL, RANK, OPG) sammenliknet med pasienter uten periodontitt (20). Ved dette modelleringssystemet for benvev aktiverer reseptorer på osteoblaster (RANKL) tilsvarende reseptorer på osteoprogenitorceller (RANK), som så omdannes til osteoklaster. Omdanningen aktiveres av inflammasjonemediatorer og inhiberes av osteoprotegerin (OPG) (2). Periodontittpasientene hadde også større grad av inflammasjonsmediatorer i mukosa, og flere implantater gikk tapt i denne gruppen. Dette destruktive mønsteret var også til stede hos tidligere periodontittpasienter. De brasilianske forfatterne antyder derfor at RANKL/OPG målinger kan være av verdi som biomarkører for peri-implantitt risiko (20).

Genetikk

Inflammasjon bidrar til både tidlige og sene vevsreaksjoner rundt implantater. Inflammasjonsprosessene inkluderer signalstoffer (cytokiner) av forskjellig slag, eksempelvis interleukiner som IL-1, IL-2 og IL-6. Enkeltavvik i den vanlige allelen i styringsgenet for IL-6, som er uttrykk for såkalt genetisk polymorfisme, har gitt en øket og vedvarende produksjon av dette interleukinet, noe som medfører øket inflammasjonstendens. En slik genetisk faktor er bl.a. koplet til opptreden av idiopatisk juvenil artritt, sannsynliggjort ved at antistoff mot IL-6 har vist seg å dempe sykdommen. Øket konsentrasjon av IL-6 er også koplet til andre sykdommer der inflammasjon bidrar (21).

Implantatforskere har pekt på at genetisk polymorfisme kan gjøre seg gjeldende ved osseointegrering av dentale implantater eller ved opptreden av peri-implantitt. Ifølge en oversikt av Dereka og medarbeidere ble det imidlertid ikke funnet noen sammenheng mellom genotyper som favoriserte cytokoinene IL-1, IL-2, IL-6, TNF-alfa og TGF beta 1 med hensyn til tidlig implantattap. Men enkelte publikasjoner indikerte en sammenheng mellom øket peri-implantitt med bentap og genotype for IL-1. Disse forskerne kommenterer at det ikke ser ut til at genvarianter som settes i forbindelse med øket inflammasjon, har effekt på ossointegreringen, men holder spørsmålet åpent om det kan være en effekt på peri-implantitt av visse IL-1 genotyper (22). Det siste støttes av andre analyser på dette området (23).

Også andre genvarianter har vært studert. Ifølge Mo og medarbeidere viste ikke polymorfisme i TNF-alfa genet med økning i den cytokinvarianten som assosieres med periodontitt, noen sammenheng med peri-implantatsykdom (24). Genotyping av blod fra pasienter med og uten peri-implantitt, har imidlertid indikert at genotypen for visse TNF-alfa cytokiner er forskjellig i de to gruppene. Denne observasjonen åpner for at det kan finnes folkegrupper med nedarvet økning i cytokiner som kan influere på peri-implantitt, men forskerne presiserer selv at disse forhold trenger verifisering (25).

Alder

De fysiologiske prosessene i forbindelse med aldring beskrives som komplekse både på de molekylære, cellulære og systemiske plan, noe som blant annet kan ha effekt på sårtilheling. Det finnes imidlertid få undersøkelser som spesifikt tar for seg de biologiske effektene av aldring rundt dentale implantater. Forskerne resonnerer ofte ut fra tilhelingsstudier i lignende vev hos forsøksdyr. Her fremgår det at aldring fører til en forlenget inflammatorisk fase og minsket stamcelletall som forsinker tilheling og regenerasjon etter skade både i bløtvev og hårdvev. Dette gjelder også remodellering av gingivalt vev og benvev (26).

Noen målbar negativ effekt av alder når det gjelder dentale implantater er imidlertid vanskelig å påvise ved kliniske studier. En retrospektiv undersøkelse av implantater hos 47 pasienter med en gjennomsnittsalder på 89 år viste en suksessrate som hos yngre, målt som implantattap, og ikke noe tydet på økte kirurgiske komplikasjoner (27). En liknende konklusjon ble dratt etter en retrospektiv undersøkelse av bentap rundt implantater hos pasienter med en gjennomsnittsalder på 71 år, mange av dem med systemiske sykdommer under medisinsk kontroll (28).

En metaanalyse med strenge krav til statistisk holdbarhet over forskning som omhandlet alder og implantatproblematikk, inkluderte flere hundre forskningsrapporter om dentale implantater hos helt eller delvis tannløse personer over 65 år. De rapportene som tilsvarte de strenge vitenskapelige kriteriene, viste en gjennomsnittlig overlevelsesrate for implantater på 97,7% etter ett år og 91,2% etter 10 år, noe som ble ansett å tilsvare andre pasientgrupper. Analysen konkluderer med at implantatterapi er et verdifullt og forutsigbart behandlingsalternativ for eldre når man vurderer tap, benresorpsjon og komplikasjoner opp mot nytten av implantater. Det påpekes imidlertid at funksjonsnedsettelse hos eldre kan influere på overlevelsesraten på grunn av vanskeligheter med hygienen (29).

Osteoporose

Østrogenmangel hos kvinner etter menopausen kan føre til at balansen med hensyn til den fysiologiske remodellringen av benvev påvirkes i retning av benresorpsjon. Ti av femten kliniske studier som omhandlet periodontitt og graden av bentetthet, viste en sammenheng mellom osteoporose og periodontitt (10). Men gjelder dette forhold også for osteoporose og dentale implantater? Dyrestudier har indikert at østrogenmangel kan påvirke osseointegreringen målt som prosentvis ben/implantatkontakt, men heterogeniteten og kvaliteten av slike studier gjør det vanskelig å dra sikre konklusjoner (30).

En retrospektiv kohortstudie fra California i 2005 over 21 år indikerte øket risiko for implantattap hos osteoporosepasienter, men tapsraten var jevnt over lav (31). En kritisk oversikt over publikasjoner fra samme tidsperiode påpekte at ingen studier sammenliknet pasienter med og uten osteoporose eller andre medisinske forhold under kontrollerte betingelser. Én undersøkelse kunne riktignok tyde på større bentap rundt implantater hos osteoporotiske pasienter, og en annen viste at postmenopausale kvinner uten østrogenbehandling hadde høyere tap av implantater sammenliknet med yngre kvinner, særlig i overkjeven. Men oversikten konkluderer med at det er vanskelig å påvise en sammenheng mellom generell bentetthet målt i radius og ulna og tap av implantater. Klinisk inspeksjon av benkvaliteten synes å være av mer verdi ved planlegging av implantatbehandling (32).

Diz og medarbeidere ser heller ikke noen kontraindikasjon for dentale implantater hos osteoporosepasienter, men påpeker at det er dårligere benmetabolisme og følgelig større risiko for osteonekrose hos osteoporosepasienter som får antiresorpsjonsbehandling med bisfosfonater eller andre medikamenter, særlig når den gis intravenøst (33).

Den seneste litteraturoversikten på dette området konkluderer med at implantattapet er likt hos osteoporosepasienter og andre, men at det er øket bentap rundt implantatene (34). Det ser derfor ut til at osteoporose kan representere en økt risiko for bentap rundt implantatene på sikt, men at det tar tid før det gir seg utslag på tapsstatistikken.

Diabetes

Diabetes type 1 er en autoimmun sykdom som går ut over de insulinproduserende cellene i bukspyttkjertelen og trenger derfor regelmessig tilførsel av insulin. Type 2 kalles gjerne livsstildiabetes fordi det koples til overvekt og manglende fysisk aktivitet og oppstår ved at ved at insulinet ikke virker godt nok. Resultatet kan bli kronisk hyperglykemi som blant annet fører til øket inflammasjonstendens i gingivalt vev og rundt implantater. Kliniske forskere har vært særlig opptatt av diabetes type 2 med hensyn til risiko for bentap rundt implantater.

Kohortstudien fra California viste noen flere tap av implantater hos diabetikere, men tendensen var ikke så tydelig at forholdet indikerte noen kontraindikasjon (31). En oversikt av studier fra denne perioden inneholdt også undersøkelser med en økning i risiko for implantat-tap hos diabetikere, men samlet sett var det ingen konsekvent forskjell mellom diabetikere og friske (32). En metaanalyse viste også en økning i risiko for implantat-tap hos diabetikere med usikker blodsukkerkontroll, men samlet var suksessraten for implantater, målt som fungerende implantater, lik for friske pasienter og godt kontrollerte diabetikere (15). En annen metaanalyse av publikasjoner på dette området frem til 2013 bekreftet at suksessraten for implantater, målt som fungerende implantater, var noe nedsatt for pasienter med usikker blodsukkerkontroll, men presiserte at det var nødvendig med bedre planlagte studier på dette området for å redusere konfunderende faktorer (35).

Nyere kliniske studier over 6 år fra Saudi-Arabia (36) og over 9-10 år fra Israel (37) kunne ikke påvise en skadelig diabeteseffekt, selv hos pasienter med ikke-optimal diabeteskontroll som var med i undersøkelsen. Det synes derfor å være slik at en diabeteseffekt med hensyn til implantatbehandling er liten, så fremt sykdommen er under kontroll.

Sjögrens syndrom

Sjögrens syndrom er en autoimmun sykdom som primært angriper exokrine kjertler. Orale implikasjoner er hyposalivasjon, munntørrhet, inflammert og brennende mukosa, ofte øket kariesforekomst, sklerose av parotiskjertlene, cheilitis og vanskeligheter med å svelge. Slike pasienter har ofte mistet flere tenner og kan ha besvær med å bruke tradisjonelle avtakbare proteser. De kan derfor ha nytte av implantatbaserte proteser (38).

En retrospektiv undersøkelse fra Nederland for å bedømme dentale implantater hos pasienter med eller uten Sjögren viste sammenliknbart bentap og opptreden av peri-implantitt, i alle fall over et mediant tidsrom på 3.8 år. Sjögrenpasientene hadde nok en øket tendens til mukositt, men var ellers bra fornøyde med sine implantater (39). En spørreundersøkelse blant kvinnelige Sjögrenpasienter og friske kontrollpasienter utført av tyske revmatismespesialister, viste også rimelig god implantatoverlevelse og fornøyde pasienter, til tross for at mange tannleger og revmatologer hadde motforestillinger med å anbefale implantater for Sjögrenpasienter (40). Videre konkluderte en forskningsoversikt fra USA med at Sjögrenpasienter syntes å ha høy implantatoverlevelse, lavt bentap og få komplikasjoner, og pasientene syntes selv de hadde fått øket livskvalitet. Men forfatterne peker på svakheter med grunnmaterialet bl.a. når det gjaldt langtidsobservasjoner (41).

Disse positive utsagnene står imidlertid i en viss motsetning til konklusjoner dratt av protetikere fra Storbritannia, som foretok en kritisk gjennomgang av forskning på implantater hos Sjögrenpasienter i løpet av en trettiårsperiode. De britiske forskerne fant at enkelte undersøkelser viste øket tap av implantater hos Sjögrenpasienter og at det ikke forelå forskningsmessig pålitelige data for overlevelse av implantater over lengre tid. De påpekte at mange Sjögrenpasienter har vanskeligheter med renhold på grunn av medfølgende artritt. Konklusjonen må bli at også Sjögrenpasienter har nytte av dentale implantater, men det er en viss usikkerhet knyttet til tidsfaktoren og evne til oral hygiene.

Sluttrefleksjoner

Det ligger i sakens natur at mange pasienter som trenger dentale implantater, er eldre. Alder alene fremstår ikke som noe argument mot implantatbehandling, men eldre har ofte medisinske problemer. I den forbindelse er det naturlig å reflektere over hvorvidt dette kan påvirke resultatet av implantatbehandlingen. Det har da også implantatforskere gjort gjennom mange år parallelt med utvikling av metodikk og materialer, som regel i form av retrospektive kliniske studier.

Publikasjonene i den foreliggende oversikten er valgt ut etter skjønn uten hensyn til metoder, typer, materialer eller lokalisasjon. Det er lagt vekt på kritiske oversikter eller metaanalyser med strenge krav til vitenskapelig holdbarhet. Disse oversiktene påpeker ofte mangelen på prospektive studier der implantat-tap eller tap av benrundt implantatene hos atskilte grupper av pasienter sammenliknes over tid. En annen vanskelighet er at flere pasientrelaterte faktorer ofte opptrer sammen og gjør det komplisert å studere effekten av én faktor alene. I tillegg kan målinger av bentap og lommedybde rundt implantater være vanskelig å skille fra den «naturlige» benreduksjonen som skjer over tid ved alle implantater. Slike forhold medfører at konklusjonene ofte blir vage og med mange forbehold, med unntak av røyking, som går igjen som negativ faktor alene eller i kombinasjon med andre faktorer.

Eldre litteratur synes å advare mot effekten av allmennsykdommer for tap av dentale implantater, mens nyere forskning gir inntrykk av en mer avslappet holdning, forutsatt at de aktuelle tilstander er under kontroll og at man tar de nødvendige hensyn ved de kirurgiske inngrepene. Genetiske faktorer som styrer inflammasjonstendensen, kan kanskje ha betydning ved osseointegreringen, mens tanntap på grunn av periodontitt anses som en risikofaktor for peri-implantitt. Periodontitt får dermed en dobbeltrolle som parallellsykdom til peri-implantitt og som medvirkende årsak til samme.

Det synes avklart at mikrobiomet ved periodontitt og peri-implantitt er likt, men ikke identisk. En litteraturgjennomgang som denne, etterlater en viss usikkerhet om periodontittassosierte allmennsykdommer som diabetes, osteoporose og Sjögrens syndrom også har negativ betydning for implantater, men ingen forskere hevder at slike faktorer representerer noen absolutt kontraindikasjon.

Nylig har protetikere, periodontister og oralkirurger gått sammen om et forslag til et prognostisk system for implantater. I tillegg til en rekke lokale kliniske faktorer, røyking og dårlig munnhygiene, finnes bare periodontitt og diabetes av generelle forhold (42). Det hele munner ut i at klinikerens kunnskaper, skjønn og erfaring er avgjørende også når det gjelder å bedømme pasientrelaterte forhold av betydning for prognosen ved implantatbehandling.