Alkoholmetabolisme – acetaldehyd

For å forstå hvordan alkohol kan føre til kreft, må vi vite hva som skjer i kroppen når vi drikker alkohol. Alkohol blir raskt tatt opp fra magen og tarmen og transportert med blodet til leveren som omsetter omtrent 90 % av alkoholen vi inntar [11]. Mindre mengder alkohol omsettes også i slimhinnen i munn, spiserør og i magesekken. Alkohol brytes i hovedsak ned av enzymer i to trinn, som skissert i Figur 1. Et enzym kalt alkohol dehydrogenase (ADH) omdanner først alkohol til acetaldehyd, som deretter blir omdannet til acetat av enzymet aldehyd dehydrogenase (ALDH). Acetat blir senere omdannet til vann og karbondioksid [11].

Man tror at alkohol øker kreftrisikoen blant annet gjennom mellomproduktet acetaldehyd. Acetaldehyd er reaktivt og kan skade DNA ved å binde seg til dette og danne såkalte DNA-addukter (Figur 1). DNA-addukter kan forstyrre kopieringen av DNAet og gi opphav til mutasjoner, og det er vist at acetaldehyd kan gi forandringer i DNA i dyrkede pattedyrceller [12][13]. En annen måte acetaldehyd kan fremme karsinogenesen på, er ved å hemme DNA-reparasjonsenzymer [14]. Det er godt underbygd at acetaldehyd virker karsinogent i dyrestudier, men den karsinogene effekten på mennesker er dårligere dokumentert. Verdens helseorganisasjons internasjonale byrå for kreftforskning (IARC) har konkludert med at acetaldehyd er «mulig karsinogent for mennesker» [15], men samtidig fastslått at «acetaldehyd assosiert med inntak av alkoholholdige drikker er karsinogent for mennesker» [5].

Både ADH og ALDH enzymene finnes i flere varianter, kalt isoenzymer. Disse er aktive på forskjellige steder i kroppen og har ulik effektivitet i omsetting av henholdsvis etanol til acetaldehyd og acetaldehyd til acetat [16]. Noen av isoenzymene har ulike undervarianter på grunn av såkalt genetisk polymorfisme, som er små forskjeller i genene som koder dem. Til tross for at de genetiske forskjellene er små, er det stor forskjell i effektiviteten til noen av variantene [16]. Hvilke av disse undervariantene vi har, påvirker derfor hvor fort de ulike trinnene i alkoholomsetningen går, og dermed også hvor eksponerte vi blir for acetaldeyd. Ved inntak av samme mengde alkohol, vil individer med en kombinasjon av effektive ADH-varianter, som gir en rask omsetning av etanol til acetaldehyd, og ineffektive ALDH-varianter, som fører til en langsom omsetning fra acetaldehyd til acetat, ha en høyere eksponering for acetaldehyd enn individer med andre varianter. Flere studier finner at dette gir en økt risiko for hode-halskreft [17][18][19][20], noe som underbygger at acetaldehyd er involvert i kreftrisikoen forbundet med alkohol.

I tillegg til acetaldehyd som kroppens egne ADH-enzymer produserer, har vi mikrober i munnen som har ADH-enzymer, og disse kan produsere acetaldehyd i munnhulen når vi inntar alkohol. Det har blant annet blitt påvist ADH-aktivitet i vanlige munnhule streptokokker som Streptococcus salivarius og Neisseria [13][21]. I tillegg har det blitt demonstrert at dårlig tannstatus resulterer i en økt acetaldehyd-produksjon fra alkohol i spytt [22], trolig som et resultat av endret bakteriesammensetning. Acetaldehyd finnes også i små mengder i matvarer og drikke som yoghurt, plantejucie, kaffe og alkoholholdig drikke (før omsetning i kroppen) [23].

Direkte effekter av alkohol på munnslimhinnen

I tillegg til de antatt karsinogene effektene vi utsettes for gjennom omsetning av alkohol til acetaldehyd, kan alkoholholdige drikker også påvirke kreftrisiko gjennom direkte effekter på munnslimhinnen. Hode-halskreft oppstår vanligvis i epitellaget i slimhinnen [1]. For at et karsinogen skal kunne gi mutasjoner som kan føres videre og forårsake kreft, må det nå det dypeste cellelaget i epitelet – basalcellelaget – der celledelinger foregår. Gjennomtrengeligheten til epitellaget vil derfor kunne påvirke effekten av karsinogener. I studier har man funnet at humant tungevev er mer gjennomtrengelig for både vann og proteiner etter eksponering for 15 % alkohol, og den øker ytterligere ved høyere konsentrasjoner av alkohol [24]. I slimhinne hos gris har man funnet en betydelig økning i gjennomtrengeligheten til det tobakkassosierte karsinogenet N-nitrosonornicotine etter eksponering for alkohol i 25 % konsentrasjon eller høyere [25]. Den økte gjennomtrengeligheten kan blant annet skyldes at lipidlaget som dekker munnslimhinnen blir svakere, men alkohol kan også øke løseligheten til karsinogener i munnhulen og slik forbedre deres evne til å trenge gjennom epitelet – de blir mer potente. Alkohol gjør altså slimhinnen mer sårbar for karsinogener, noe som kan bidra til å forklare hvorfor kreftrisikoen ved å kombinere alkohol og tobakk er større enn summen av risikoen for hver av faktorene for seg, såkalt synergistisk effekt (Figur 2).

I tillegg til å øke gjennomtrengeligheten av munnslimhinnen, kan alkohol også gi direkte skader på epitelceller i munnslimhinnen, det virker cytotoksisk [26]. Slike skader kan korte ned levetiden til cellene og gi hyppigere celledeling i dypere cellelag. Dette kan øke risikoen for mutasjoner, og dermed også risikoen for kreftutvikling.

Indirekte effekter av alkohol

Et høyt alkoholinntak over tid kan forstyrre både det medfødte og det ervervede immunforsvaret vårt. Kronisk alkoholisme er blant annet forbundet med redusert antall og effekt av NK celler (naturlige drepeceller) og cytotoksiske t-lymfocytter [27]. Dette er celler som er viktige i kroppens forsvar mot kreftceller, og når de taper funksjon, blir vi mer utsatt for å utvikle kreft både i munnen og ellers i kroppen. Vi får også dårligere evne til å bekjempe kreftsvulster som alt har oppstått.

Alkohol påvirker også sammensetningen av mikrofloraen i mage-­tarmkanalen [28]. Ubalanse i mikrofloraen kan påvirke integriteten i slimhinnen, opptak av næringsstoffer og produksjon av signal­stoffer i kroppen, og kan slik direkte og indirekte påvirke hvor utsatte vi er for å utvikle kreft.

Begrensinger i kunnskapsgrunnlaget

Det er svakheter i mange studier rundt alkoholkonsum og kreftrisiko som vi bør være oppmerksomme på. Alkoholkonsum er oftest selvrapportert. I mange land og kulturer er det stigma knyttet til et høyt alkoholkonsum, og man antar derfor at det er store unøyaktigheter og trolig en vesentlig underrapportering av faktisk konsum. Siden en stor del av befolkningen i mange land drikker noe alkohol, er det også vanskelig å finne gode kontrollgrupper i studier. I hverdagen er vi mennesker eksponert for en blanding av mange karsinogener, og det kan være vanskelig å isolere effekten av hvert enkelt av dem. Dette er enklere i forsøksdyr, og dyreforsøk er derfor vanlige når man studerer effekter av alkohol. Det er imidlertid ikke gitt at resultater fra dyr er direkte overførbare på mennesker. Til tross for disse begrensingene i litteraturen, er det liten grunn til å betvile at alkohol er en vesentlig risikofaktor for hode- halsekreft.

Forebygging – vi må tørre å snakke om alkohol

Alkohol er det vanligste rusmidlet i den vestlige verden. Globalt konsumerer hver person over 15 år drøyt 6 liter ren alkohol hvert år [29]. Til sammenligning var det i Norge omsatt nesten 7,5 liter ren alkohol per innbygger i 2021, turistimport og taxfree-salg kommer i tillegg [30]. Mellom 1960 og 2014 økte alkoholkonsumet per innbygger i Norge med 57 %, og vi ser en lignende trend i mange andre europeiske land [31]. Alkohol er en årsaksfaktor for mer enn 200 sykdommer, deriblant hode-halskreft, og det er den tredje største risikofaktoren for dårlig helse globalt [29][32][33]. Til tross for dette mener vi at det er lite oppmerksomhet rundt det å kartlegge og forbygge skadelig alkoholkonsum hos pasientene våre i tannhelsetjenesten, og i motsetning til tobakk er alkohol ikke spesifikt omtalt i Den Norske Tannlegeforenings policydokument om folkehelse [34]. Alkohol er hos mange forbundet med avslapping, sosialt samvær, gastronomi og finkultur, og å rette søkelys på alkoholens negative effekter kan bli oppfattet som pedantisk, moralistisk, eller dobbeltmoralsk om man nyter alkohol selv. Som fagpersoner har vi likefullt et ansvar for å kjenne til og forsøke å forebygge alkoholrelatert sykdom, og for å bidra til en opplyst samfunnsdebatt om dette rusmiddelet. Norske helsemyndigheter har ikke fastsatt konkrete grenser for hva som kan regnes som et trygt alkoholkonsum, dels begrunnet i at det ikke er mulig å definere en slik grense. De nordiske ernæringsanbefalingene som nylig ble publisert anbefaler imidlertid å avstå helt fra alkohol [35]. Istedenfor å gi konkrete grenseverdier for et trygt alkoholkonsum, har helsemyndighetene i Canada valgt å angi relativ helserisiko ved inntak av ulike mengder alkohol, der 1–2 alkoholenheter i uka er forbundet med lav helserisiko, 3–6 enheter moderat, og 7 eller flere knyttet til økende og høy helserisiko [36]. Tydeligere offisielle anbefalinger også i Norge kan gjøre det enklere for helsepersonell å ta opp alkoholbruk med pasienter, samt for hver enkelt av oss å vurdere risiko knyttet til eget forbruk. Først når vi er kjent med risikoen, kan vi og våre pasienter gjøre opplyste valg rundt eget alkoholkonsum.