Xerostomi og hypofunktion af spytkirtler

Xerostomi er en udbredt tilstand i befolkningen, især blandt ældre. Forekomsten af xerostomi og hyposalivation og den deraf følgende svækkelse af den orale sundhed forventes at stige markant i de kommende år, eftersom befolkningsandelen af ældre med naturlige tænder vokser støt, og der sker en stigning i forekomsten af aldersrelaterede systemiske sygdomme, som bliver behandlet med flere lægemidler samtidigt, herunder en del nye stoffer med endnu ukendte bivirkninger. Ideelt set bør alle i sundhedssektoren derfor være opmærksomme på patienter, der klager over mundtørhed.

Spytkirteldysfunktion er betegnelsen for enhver kvantitativ og/eller kvalitativ ændring i spytproduktionen. Spytkirtelhypofunktion er den mest udbredte type af dysfunktion og er ofte forbundet med ændringer i spyttets sammensætning. Betegnelsen hyposalivation anvendes, når der objektiv måling af helspytsekretionen (sialometri) er påvist en en ustimuleret sekretionshastighed på ≤ 0,1 ml/min og/eller en tyggestimuleret sekretionshastighed på ≤ 0,7 ml/min. Xerostomi,den subjektive fornemmelse af mundtørhed, optræder ofte ved nedsat spytsekretion [1], men kan også forekomme hos patienter med normal spytsekretion. Desuden kan der forekomme patienter med markant nedsat spytsekretion, som ikke føler sig tørre i munden, på trods af at de har kliniske tegn på hyposalivation som fx øget cariesaktivitet. De to tilstande kan derfor kræve forskellige behandlingsmæssige indsatser. For patienter med moderat nedsat spytsekretion (ikke hyposalivation) kan stimulation af spytkirtlerne med tyggegummi og andre sukkerfri pastiller undertiden være tilstrækkeligt til at løse problemet. Mens patienter med hyposalivation og svær xerostomi rådes til at anvende højviskøse spyterstatningsmidler (fx gel) og stimulere den tilbageværende spytkapacitet med tyggegummi.

Eftersom spyttet udgør vores første forsvarslinje mod infektioner, er en normal spytsekretion afgørende for opretholdelse af den orale sundhed [1]. Spyttets muciner og glykoproteiner smører og beskytter mundslimhinden og beskytter mod tandslid, mens buffersystemer og salte i spyttet beskytter tænderne mod caries. Spyttet indeholder også antimikrobielle komponenter, og væskestrømmen bidrager til at rense munden. Uanset årsagen vil permanent hyposalivation ofte føre til svær mundtørhed, caries, infektioner i slimhinden, især oral candidose, ubehag og smerter, hvilket kan resultere i vanskeligheder med at spise, tygge og synke. Sidstnævnte kan i værste fald medføre fejlernæring, vægttab og forringet livskvalitet [1][2][3]. Tabel 1 viser mulige konsekvenser af hyposalivation.

Lægemiddelinduceret xerostomi og hypofunktion

Xerostomi er den tredje mest almindelige lægemiddelbivirkning [4]. I en systematisk oversigt fra World Workshop on Oral Medicine VI fandt man 94 undergrupper af lægemidler i henhold til WHO’s Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) klassifikationssystem, som kunne forbindes med spytkirteldysfunktion [5]. Det drejer sig om bl.a. psykoleptika, psykoanaleptika, antiepileptika og centralt virkende analgetika (opioider), antiemetika, antihypertensiva, midler mod inkontinens, antihistaminer til systemisk anvendelse, midler til behandling af obstruktive luftvejslidelser samt øjenmidler (Tabel 2). De lægemidler, der oftest angives at forårsage xerostomi og/eller hyposalivation, omfatter antidepressiva, antipsykotika, antikolinergika, antihypertensiva, antihistaminer og sedativa [4]. Adskillige lægemidler har xerostomi som bivirkning, men kun et fåtal er blevet testet for objektive ændringer i spyttets mængde og/eller sammensætning [4][5]. Incidensen af xerostomi og hyposalivation stiger i øvrigt i tilfælde af polyfarmaci [6].

Lægemidlernes virkning på spytsekretionen er kompleks. Et lægemiddel kan påvirke mekanismerne for spytdannelsen på flere måder og samtidigt, dvs. både reguleringen af spytsekretionen i centralnervesystemet og perifert ved aktiveringen af spytkirtlerne. Desuden kan bivirkningerne variere fra person til person afhængig af dosis, lægemidlets absorptions- og udskillelseshastighed, komorbiditeter, antallet af lægemidler og interaktionerne imellem dem. Vores viden om lægemiddelinduceret hyposalivation stammer hovedsageligt fra dyreeksperimentelle studier [4]. Det er udfordrende at kortlægge patogenesen hos mennesker, idet det kan være vanskeligt at skelne specifikke virkninger af et givent lægemiddel fra effekten af den underliggende sygdom. Systemiske sygdomme som endokrine og neurodegenerative lidelser kan medføre patologiske forandringer i spytkirtelvævet og xerostomi med eller uden hyposalivation [4]. Tabel 3 opsummerer de vigtigste årsager til spytkirteldysfunktion. Prævalensen af xerostomi er høj blandt ældre og er relateret til indtagelse af et højt antal lægemidler [6]. Der er dog også en nyere undersøgelse fra primærsektoren, der tyder på, at lægemiddelforbrug er en signifikant prædiktor for forekomst af xerostomi uanset alder og køn, og at lægemidler har en større effekt på forekomsten af xerostomi end sygdomme per se [7]. Da antallet af præparater, som indtages, er en vigtig faktor, er samarbejde mellem tandlæger og den øvrige primærsektor af afgørende betydning for opretholdelse af oral sundhed for patienter med xerostomi og spytkirtelhypofunktion.

Fremtidige studier må fokusere på, hvordan spytkirtlerne påvirkes af de forskellige systemiske sygdomme og lægemiddelkategorier, hvilke mekanismer der står bag lægemiddelinduceret xerostomi eller hyposalivation, hvordan spyttets mængde, sammensætning og funktionelle egenskaber bidrager til oplevelsen af mundtørhed, samt på at finde nye diagnostiske og terapeutiske strategier til behandling af patienter med xerostomi og hyposalivation.

Alderens betydning for spyttets dannelse og sammensætning

Spytkirtler undergår aldersrelaterede degenerative forandringer, som omfatter tab af acinusceller, stromale ændringer (øget fibrose) og relativt øget forekomst af udførselsgange. En række faktorer såsom nedsat blodcirkulation, dehydrering, faldende aktivitet af neurotransmittere, kroniske sygdomme, medicinforbrug og svækket immunforsvar (immunologisk aldring), kan bidrage til såvel strukturelle som funktionelle forandringer i spytkirtlerne [8]. På trods af det aldersrelaterede tab af sekretorisk væv, der generelt ses i alle spytkirtler, er der stor individuel variation i den funktionelle kirtelsvækkelse, der følger med aldringen [1][8]. Glandula (gl.) parotidea, der bidrager mest til dannelsen af tyggestimuleret helspyt, ser ud til at opretholde et stabilt funktionsniveau under aldring hos i øvrigt raske personer [1][9]. Den ustimulerede produktion af helspyt er mere tilbøjelig til at falde med alderen, og dette skyldes formentlig lavere sekretion fra glandula submandibularis og glandula sublingualis [9]. Dette kan også forklare den stigende prævalens af xerostomi med stigende alder [10][11].

Reducerede mucinniveauer er fundet associeret svækkelse af mundslimhindens forsvars-/barrierefunktion hos ældre [12]. Spytmuciner er store, rigt glykosylerede proteiner, som især produceres af de mukøse acinusceller i gl. submandibularis, gl. sublingualis og de små spytkirtler. Disse muciner, fx MUC5B, MUC7 og MUC1, udgør hovedbestanddelen af den beskyttende pellikel, der dækker mundslimhinden [13][14]. Reducerede mucinniveauer og nedsat smøreevne kan bidrage til at forklare den forhøjede risiko for mundslimhindelidelser, xerostomi og spiseproblemer, der ses blandt ældre mennesker [1][3][6][8].

Xerostomi og spytkirteldysfunktion som følge af cancerbehandling

Strålebehandling af tumorer i hoved- og halsregionen kan rammede store og små spytkirtler, der ofte ligger i strålefeltet. Sværhedsgraden af den xerostomi og spytkirtelhypofunktion, der forårsages af strålebehandlingen, afhænger af den kumulative stråledosis og mængden af spytkirtelvæv inden for det bestrålede område. Celledelingshastigheden for spytkirtelceller er forholdsvis langsom (cirka 60 dage), men på trods heraf er acinuscellerne strålefølsomme, og der opstår spytkirteldysfunktion allerede i løbet af den første uge af behandlingen, og spytsekretionen fortsætter med at falde 1-3 måneder efter behandlingens afslutning [15]. Den terapeutiske standardstråledosis for et planocellulært karcinom i hoved- og halsregionen løber op i en totaldosis på 60-70 Gy. Doser over 60 Gy medfører almindeligvis irreversibel hyposalivation og xerostomi, mens spytkirteldysfunktionen ved doser på 30-50 Gy kan være reversibel. Strålingen forårsager direkte skade på acinusceller, især de serøse acinusceller, men også på nerver og blodkar. Ved hjælp af intensitetsmoduleret stråleterapi (IMRT) er det muligt at reducere bestrålingen på de store spytkirtler og dermed mindske graden af spytkirtelhypofunktion, hvorved de orale funktioner og livskvaliteten også bliver mindre påvirket. Det er vanskeligere at skåne de små spytkirtler, som især bidrager til sekretionen af smørende muciner, og det kan forklare at xerostomi forbliver et hyppigt forekommende symptom [16][17]. Strålebehandling, der involverer spytkirtelvæv, kan også ændre spyttets indhold af antimikrobielle komponenter, herunder sekretorisk IgA, IgG, lactoferrin, lysozym og peroxidase [16]. Spyttet bliver typisk mere klæbrigt og tyktflydende.

Prævalensen af xerostomi blandt patienter, der får cancerkemoterapi, er omkring 50 %, og spytkirtelfunktionen er som regel genoprettet 6-12 måneder efter afsluttet behandling. Det er ikke afklaret, hvordan samtidig strålebehandling og kemoterapi påvirker risikoen for at udvikle spytkirteldysfunktion [17]. Nye undersøgelser har vist lovende resultater ved stamcellebehandling med henblik på genoprettelse af spytkirtelfunktionen efter strålebehandling [18].

Sjögrens syndrom

Sjögrens syndrom (SS) er en reumatisk autoimmun sygdom, som er karakteriseret ved immun-medieret destruktion af eksokrine kirtler, især tåre- og spytkirtler, der medfører symptomer på tørhed i mund og øjne som følge af hhv. hyposalivation og keratoconjunctivitis sicca. Mere end 80 %af patienterne lider af mundtørhed, tørre øjne, træthed og ledsmerter, og disse symptomer påvirker livskvaliteten kraftigt i negativ retning. Primært SS (pSS) kan også afficere andre organer end kirtler, fx lunger, nyrer, lever og kar. Betegnelsen sekundært SS anvendes, når sygdommen optræder samtidig med en anden autoimmun bindevævssygdom, fx reumatoid artritis, systemisk lupus erythematosus, sklerodermi eller dermatomyositis [19][20].

Prævalensen af pSS anslås til 0,3-3 per 1.000 i den generelle befolkning [21][22]. Kønsratioen kvinde/mand er 9:1, og incidensen topper i aldersintervallet 40-50 år, men sygdomsdebut i 60- og 70-årsalderen er ikke ualmindelig. Mænd med SS har ofte et mere alvorligt sygdomsbillede med højere koncentrationer af autoantistoffer og hyppigere involvering af andre organer end kirtlerne [23]. Hævelse af gl. parotidea er det mest almindelige symptom på SS hos børn [24].

Den kroniske inflammatoriske proces ved SS inddrager både det adaptive og det innate immunsystem. Autoreaktive B- og T-celler og cirkulerende autoantistoffer (anti-SSA/Ro og anti-SSB/La) forekommer hos de fleste patienter, og dannelse af ektopiske lymfoide strukturer og hypergammaglobulinæmi ses relativt hyppigt. Selvom mange potentielle genetiske, miljømæssige og hormonelle årsager er blevet udforsket, har man indtil videre ikke fundet nogen kausal sammenhæng, der kan forklare det afvigende immunrespons, som rammer en lang række epiteliale strukturer ved SS [19][20][25].

Patienter med pSS har op imod 16 gange forøget risiko for udvikling af malignt B-cellelymfom. Påvisning af kimcenterlignende strukturer i spytkirtelvævet er foreslået som mulig prædiktor for udvikling af lymfom [26]. Denne erkendelse kan danne grundlag for identifikation af højrisikopatienter gennem screening.

De nyeste klassifikationskriterier for SS, som er udgivet af American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR-EULAR), repræsenterer en forenklet udgave af de tidligere kriterier og baserer sig på objektive tests som spytkirtelbiopsi fra læben, test for forekomst af anti-SSA i serum og funktionsmålinger af tåre- og spytkirtler [27] (Tabel 4). I klinikken stilles diagnosen på baggrund af disse kriterier, men udredningen inddrager som regel en række andre sygdomstegn.

Spytkirtelbiopsi fra læben er aktuelt den bedste metode til diagnostik af spytkirteldelen ved SS, da metoden har høj specificitet og er minimalt invasiv. De typiske histopatologiske forandringer er veldefinerede foci af overvejende lymfocytter, som omgiver udførselsgangene og undertiden også de små blodkar. En positiv læbebiopsi defineres som et fokalt mononukleært infiltrat med en focusscore på ≥ 1 per 4 mm2 kirtelvæv. Det fokale infiltrat bør indeholde mindst 50 celler, hovedsagelig lymfocytter, og ligge omkring en udførselsgang, typisk i tæt relation til normalt udseende acini (figur 1A). Det er nødvendigt at foretage histopatologisk undersøgelse af ca. 4-6 små spytkirtler. Fokal inflammation ledsages ofte af acinusatrofi, fibrose og fedtinfiltration [28] (Figur 1B).

Aktuelt er der ikke nogen kurativ behandling for SS. Behandlingen er derfor primært symptomlindrende. Der er dog internationale bestræbelser i gang med henblik på at finde et grundlag for personlig medicinsk behandling af pSS. Forøget viden om patogenesen vil muliggøre nye tilgange til sygdommen, som kan forbedre diagnostik og behandling.

Non-neoplastiske reaktive spytkirtelsygdomme

Spytkirteltumorer

Spytkirteltumorer er sjældne, og de ses hyppigst i gl. parotidea. De første kliniske tegn er som regel en lokaliseret vævsfortykkelse, smerte og paræstesi, afhængig af den anatomiske lokalisation. Den mest almindelige spytkirteltumor er benignt pleomorft adenom, som har en incidens på 4,2-4,9/100.000 person-år og typisk optræder i aldersgruppen 20-50 år med en prædilektion for kvinder. Recidiverende pleomorfe adenomer har 3 %risiko for malign transformation. Basalcelleadenom og Warthins tumor indebærer ligeledes en lille risiko for malign transformation [34]. Maligne spytkirteltumorer udgør kun 3-5 %af hoved- og halscancere [34]. De hyppigste er mucoepidermoidt karcinom og adenocystisk karcinom [34], som har årlige incidensrater på hhv. 0,2-0,4/100.000 og 1-2/100.000 med en vis geografisk variation [33]. Forekomsten topper mellem 50 og 60 år, og kvinder rammes typisk hyppigere end mænd [34].

Billeddiagnostiske metoder (CT- og MRI-scanning) anvendes til bestemmelse af tumorens præcise lokalisation og størrelse. Patologisk diagnostik baseres på immunohistokemi og nye molekylære teknikker, der kan bidrage til erkendelse af tumorspecifikke fusionsgener [34]. Behandlingen af spytkirteltumorer er kirurgisk fjernelse, som i forbindelse med maligne tilstande eventuelt suppleres med postoperativ stråleterapi [35]. Prognosen er dårlig, hvis tumoren histologisk fremtræder aggressivt, og hvis det kliniske stadie er fremskredet, mens tumorer med begrænset udbredelse (»low grade«) har gode overlevelsesrater [34].

Diagnostik og behandling af patienter med mundtørhed

I takt med at verdens befolkning bliver ældre, vil xerostomi og nedsat spytsekretion udgøre et stigende sundhedsproblem i fremtiden. Det er af afgørende betydning, at man i tandplejesektoren har forståelse for, at disse tilstande ikke er ligegyldige. De kræver grundig udredning med henblik på identifikation af den underliggende årsag og iværksættelse af relevant behandling. Figur 2 illustrerer den systematiske vurdering af en patient, der klager over mundtørhed [1][36][37]. Det er veldokumenteret, at xerostomi og spytkirtelhypofunktion kan have konsekvenser for det almene helbred, og at det er nødvendigt at anerkende oral sundhed som et vigtigt og integreret led i den almene sundhedstilstand. Det er i den forbindelse bemærkelsesværdigt, at WHO’s generalforsamling i 2022 vedtog en global strategi for oral sundhed med en vision om universel oral sundhedsdækning for alle personer og samfund i 2030. En detaljeret handlingsplan (2023-30) er under udarbejdelse med henblik på at hjælpe de enkelte lande med at omsætte den globale strategi til praksis, herunder styrkelse af den orale sundheds integration i den primære sundhedstjeneste [38].

I de nordiske lande henvises patienter, der klager over xerostomi, almindeligvis til specialister i oral medicin og/eller kæbekirurgi på universitetsklinikker eller hospitalsafdelinger for mere kompleks udredning. Der er meget få tværfaglige klinikker, der udelukkende beskæftiger sig med patienter, som har xerostomi og spytkirteldysfunktion. Et eksempel er den mundtørhedsklinik, som i 2015 blev oprettet på det odontologiske fakultet ved universitetet i Oslo som et samarbejde mellem afdelingerne for oral kirurgi, oral medicin, cariologi og gerodonti. Det overordnede formål er at tilbyde patienter med mundtørhed øget opmærksomhed, forbedret diagnostik og forbedret behandling og opfølgning og derigennem at forbedre deres orale sundhed og livskvalitet. Rationalet bag at samle patienter med pSS, non-SS sicca patienter og patienter, der er blevet strålebehandlet i hoved-halsregionen, er at opnå et overblik over de forskellige årsager til mundtørhed og finde valide sygdomsmarkører, som på længere sigt kan erstatte mere invasive målemetoder. Disse patienter har udtalte symptomer på mundtørhed, meget lav spytsekretion, hyppige Candida-infektioner, reduceret smags- og lugteevne og nedsat livskvalitet [39][40]. Non-SS sicca patienter lider under de samme problemer som patienter med pSS, selvom de har færre objektive symptomer end patienter med pSS [41]. Der er allerede publiceret omfattende kliniske data og biokemiske analyser af spyt fra disse patientgrupper [42].

Det første delmål ved behandling af patienter med mundtørhed er at finde og håndtere den underliggende årsag til tilstanden. Patienter med mundtørhed kan være vanskelige at behandle. Da der ofte ikke er en kurativ behandling for xerostomi og nedsat spytsekretion, er behandlingen rettet mod lindring af symptomerne og iværksættelse af tiltag, der kan forebygge følgetilstande til nedsat spytsekretion. Tabel 6 giver en oversigt over behandlingsmulighederne ved xerostomi og spytkirtelhypofunktion.