Systematiske litteraturoversikter og metastudier

Systematiske litteraturoversikter og metastudier rangeres høyest på evidenspyramiden fordi resultater fra flere studier sammenfattes og vurderes kritisk. [3] Av den grunn kan det oppnås et bredere og sikrere vurderingsgrunnlag for å kunne trekke mer allmenngyldige konklusjoner enn ved funn fra enkeltstudier. Ved systematiske litteraturoversikter brukes de viktigste søkemotorene (eksempelvis PubMed, Scopus, Cochrane libraries, Web of Sciences etc.) som kilder for en systematisk utvelgelse av aktuelle publikasjoner innen et bestemt emne og tidsrom. Hvilke artikler som skal inkluderes defineres på forhånd av forfatterne ved hjelp av spesifikke inklusjons- og eksklusjonskriterier.

Systematiske litteraturoversikter og metastudier kan kun plassers på toppen av evidenspyramiden dersom de er utført etter en allment akseptert metode, slik som anbefalt i «Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses» (PRISMA), og basert på studiedesign med høy kvalitet (eksempelvis RCT). [4]

Rent praktisk ekskluderes alle publikasjoner som ikke tilfredsstiller inklusjonskriteriene, ofte i flere trinn. Det er ikke uvanlig at første utvalg inneholder flere hundre artikler, mens det endelige utvalget, som tilfredsstiller alle inklusjonskriterier, bare består av ett fåtall artikler. Hver av disse blir kritisk gjennomgått, sammen­lignet og rangert kvalitativt ved hjelp av systemer som «Quality of Reporting Metaanalyses» (QUORUM) og «A Measurment Tool to Assess Systematic Reviews» (AMSTAR). Resultatbeskrivelsen i systematiske litteraturoversikter er basert på funn fra denne kritiske vurderingen av enkeltstudier. Deretter trekkes det gjerne en konklusjon som viser status presens innenfor emnet. Ved meta­studier slås data fra flere studier sammen som deretter analyseres statistisk. Den statistiske metaanalysen er betinget av at de publiserte data er av slik karakter at dette er teknisk mulig.

Randomiserte kontrollerte studier («Randomized Controlled Trials», RCTs)

Ved RCT sammenlignes en eller flere behandlingsgrupper med en ubehandlet kontrollgruppe eller en «gullstandard-behandling». [5] Testpersonene fordeles tilfeldig i grupper (randomisering).

Hensikten ved RCT er å dokumentere en reell behandlings­effekt. Ved å randomisere deltakerne til ulike grupper, sikres at både observerbare og ikke-observerbare faktorer («confounders»), eksempelvis diett, blodtrykk, røyking etc., blir tilfeldig fordelt før behandling. [6] Gruppene blir dermed balanserte og sammenlignbare.

Å randomisere testgruppene reduserer ikke bare risikoen for utvalgsbias, men også for mulig placebo- eller nocebo-effekter (forverring av et symptom eller bivirkninger av en behandling, som skyldes negative forventninger).

RCT gjøres alltid over tid slik at endring og utvikling av utfall av testgruppene kan observeres. [7] Ved lange observasjonsperioder kan frafall («dropout») av deltakere være et problem. «Dropout» kan skyldes sykdom, dødsfall, at deltakeren har flyttet, at deltakeren ikke lenger er motivert for å delta i studien etc. Dersom«dropout-­gruppen» på noen måte avviker fra øvrige deltakere, vil det kunne føre til bias. [2][8] Det bør da utføres sensitivitetstester for å sammenligne avvik i viktige egenskaper mellom «dropout-gruppen» og det opprinnelige utvalget. Viser testen at avviket er statistisk signifikant, vil frafallet kunne underminere påviste behandlingsforskjeller mellom grupper.

Ved RCTs bør behandler og deltaker ideelt sett være uvitende om hvilken behandling som utføres. [9] Da er studien«dobbelblindet». Et eksempel på dette kunne være å teste en smertestillende tablett mot en tablett uten virkestoff, der begge typer tabletter har samme form, størrelse og farge. Dersom bare én av aktørene er uvitende om behandlingen, er studien«enkeltblindet». En sammenligning mellom suturmaterialers sårstabiliserende egenskaper kan være et eksempel på dette da behandler, i motsetning til deltaker, lett kan se forskjeller på suturmaterialenes farge og struktur. For noen kliniske prosedyrer vil blinding være umulig siden forskjeller i utført behandling gir merkbare eller synlige forskjeller for begge aktører. Uavhengig av årsak, vil manglende blinding eller bare enkeltblinding svekke studiens evidensbaserte grunnlag.

Kohortstudier

Ved kohortstudier observeres ofte en stor gruppe individer (for eksempel registre) over tid for å se hvem som utvikler sykdom eller for å teste effekten av ulike typer behandling. Gruppen karakteriseres ved at deltakerne har noen felles og nærmere definerte egenskaper eller omstendigheter, eksempelvis knyttet til demografiske forhold, yrke, helsetilstand eller andre forhold etc. Dette studiedesignet er velegnet for å kartlegge eventuelle risikofaktorer for utvikling av sykdom samt å beregne sammenhenger mellom eksponering og sykdomsforekomst og dermed risiko for sykdom og når sykdom sannsynlig vil kunne inntreffe. [10]

Kohortstudier krever mange deltakere, særlig ved lav-prevalente tilstander, de kan være ressurskrevende og kostbare. På samme måte som ved RCT, kan «dropout» være et problem. [8][6]

Kasus-kontrollstudier

Dette er en type studier der en gruppe mennesker med en eksisterende tilstand eller en sykdom sammenlignes med en kontrollgruppe uten sykdommen. [11] Deretter undersøkes i hvilken grad de to gruppene har tidligere vært eksponert for ulike faktorer som kanskje kan være relatert til sykdommen. Dette kan for eksempel være røyking, høyt sukkerinntak etc., for derved å kunne identifisere årsaker til at eksponert individ utviklet sykdom. Det er av avgjørende betydning at kontrollgruppen er mest mulig sammenlignbar med sykdomsgruppen. Om dette kravet ikke oppfylles, vil konklusjonene kunne være biased.

Det kan være vanskelig å måle eksponeringen korrekt, særlig om man skal gå langt tilbake i tid, og/eller om det er multifaktorielle årsakssammenhenger. Kasus-kontrollstudier er alltid retrospektive. Ved slike design er det en risiko for «recall-bias» ved at deltaker- og kontrollgruppen kan huske historiske forhold forskjellig.

En vesentlig fordel med et kasus-kontroll-design er at studiene er enkle og kostnadseffektive å gjennomføre. [12] Dette studie­designet brukes gjerne ved sjeldne sykdomstilstander som utvikler seg langsomt. I odontologisk sammenheng har designet vært brukt ved sykdomstilstander som karies, periodontitt [13] eller kjeve-, leppe-, ganespalte etc. [14]

Tverrsnittstudier

Tverrsnittstudier brukes ofte til å kartlegge ulike sykdommer i en befolkningsgruppe på et bestemt tidspunkt og for å klargjøre hvordan disse sykdommene utvikler seg og påvirker hverandre. Studie­designet er også velegnet til å kartlegge assosiasjoner mellom sykdom og risikofaktorer. I norsk odontologisk sammenheng har tverrsnitt­studier være brukt ved tannbehandlingsangst [15], karies, [16] relasjonen mellom hjerte-karsykdommer og periodontitt [17] etc.

Ved tverrsnittstudier går vanligvis innsamlingen av forsknings­data raskere og prosessen er mindre resurskrevende enn ved longitudinelle undersøkelser. I motsetning til kohort-, kasus-kontrollstudier eller RCT, kan ikke tverrsnittstudier kartlegge sykdomsutvikling over tid eller dokumentere årsakssammenhenger.

Kasuistikker, kasus-serier

I en kasuistikk beskrives ofte en patologisk tilstand, en behandling eller en prosedyre hos et enkelt individ. En kasus-serie består av noen få individer. Ofte rapporteres uvanlige tilstander som det ikke finnes evidensbasert standard behandling for. Noen ganger blir behandlingsresultatet fulgt over tid. [18] Gode kasuistikker eller kasus-­serier er karakterisert ved at de gir læringspunkter som kan være nyttige for klinikere som står overfor tilsvarende behandlingsproblemer, eller vise tendenser eller trender som kan gi grunnlag for større oppfølgingsstudier.

Siden kasuistikker bare omfatter et eller noen få individer, er som oftest verdien begrenset til den konkrete prosedyren og/eller det behandlingsresultat som beskrives. Kasuistikker kan imidlertid noen ganger være så epokegjørende at de får allmenn betydning. Et klassisk eksempel på dette er beskrivelsen av den første pasienten som i 1941 ble behandlet med penicillin. [19]

Ekspertuttalelser

Dersom ekspertuttalelser gis uten referanser til dokumenterte, evidensbaserte studier, må de betraktes som erfaringsbaserte, selv om de kan gi nyttig klinisk informasjon. [20] Slike uttalelser vil ofte være basert på prosedyrer eller behandlinger som kan være vellykkede i hendene til eksperten, men som ikke nødvendigvis fungerer like bra i andres hender.

Pasientutvalg

En viktig forutsetning for å kunne vurdere det evidensbaserte grunnlag for studien, er at deltakerutvalget er representativt for den populasjonen (en gruppe mennesker karakterisert ved for eksempel, kjønn, alder, utdanning, bosted og lignende) og tilstanden som undersøkes. Derfor er det viktig at deltakerutvalget er tilstrekkelig stort, da representativitet er vanskeligere å sikre med små utvalg. Små utvalg kan likevel gi forholdsvis sikre konklusjoner dersom gruppeforskjellene er store. At en studie er gjort på små utvalg har ofte sin bakgrunn i at større utvalg vil være for ressurskrevende å gjennomføre. [21] På små utvalg blir allmenngyldigheten av funnene og det evidensbaserte grunnlaget redusert sammenlignet med studier med større utvalg. [22] Ved noen studiedesign (eksempelvis RCT), kan dessuten utvalgskriteriene være så restriktive for å redusere risikoen for bias, at det går ut over representativi­teten. [23]

Det er også viktig at deltakerne i studien er rekruttert på en slik måte at forskeren har mist mulig anledning til å påvirke utvalget. Ideelt sett kan det foregå ved at en datamaskin gjør et tilfeldig utvalg i populasjonen, men av praktiske og ressursmessige grunner vil fortløpende utvalg, der alle deltakere innen et definert tidsrom inkluderes, ofte være det eneste praktisk mulige. Studier basert på slike utvalgsmetoder kan imidlertid øke risikoen for bias og redusere det evidensbaserte grunnlaget.

Prospektive/ retrospektive studier

I en prospektiv studie (eksempelvis ved RCT og kohortstudier), følges en gruppe individer som er utsatte for en eksponering (eksempelvis ved røyking) over tid. Dermed kan sykdomsutviklingen følges. De vesentligste fordelene ved prospektive studier er knyttet til at forskeren i stor grad kan styre rekrutteringsprosessen og velge det mest egnede studiedesign. Slike studier er dermed mindre utsatt for bias og ikke-observerbare faktorer, og sykdomsårsaker kan da bedre belyses. Ulempen er at de er kostbare og krever lang oppfølgingstid.

Er studien retrospektiv (eksempelvis kasus-kontrollstudier), ser man på historiske data – altså hva som har forekommet tilbake i tid, og data hentes fra journaler eller tidligere deltaker-intervjuer. [24] Dette gjør slike studier enklere og billigere å gjennomføre enn prospektive studier. Retrospektive studier kan være fordelaktige ved tilstander med lange latensperioder. Den vesentligste ulempen er at den opprinnelige studien sjelden er spesielt designet for formålet. Forskeren er derfor avhengig av at deltakerutvalget og eksisterende data er fullt ut relevante for problemstillingen.

Prospektive studier anses vanligvis å ha bedre evidensbasert grunnlag enn retrospektive, men dette kan variere avhengig av hvilke forsøksbetingelser som foreligger.

Laboratorie- / kliniske studier

Langt de fleste publikasjoner i odontologi er laboratoriestudier («in vitro»). Slike studier brukes eksempelvis ved utprøving av nye materialer eller metoder, der fysiske og biologiske egenskaper kartlegges. Fysiske faktorer som temperatur, lufttrykk og -fuktighet etc. som kan påvirke resultatene, er vanligvis forholdsvis enkle å kontrollere. Laboratoriestudier vil imidlertid ofte bare i begrenset grad kunne etterligne de spesielle aggressive kjemiske, termiske eller mekaniske forhold som forekommer i munnhulen, noe som reduserer resultatenes kliniske relevans. Særlig på områder der kliniske studier mangler, vil likevel funn fra laboratoriestudier kunne være klinisk relevante og dessuten danne basis for mer kostbare kliniske studier.

Resultater fra gode kliniske studier («in vivo») vil vanligvis være mere direkte klinisk relevante enn laboratoriestudier da de utføres på mennesker. Dermed vil både de spesielle intraorale forhold nevnt ovenfor, men også generelle medisinske, psykiske, praktiske, logistiske, psykososiale og økonomiske forhold kunne spille en rolle og resultatene bli mer relevant for alminnelig praksis.

Vurdering av statistikken

Statistiske analyser innebærer verken mer eller mindre enn at innsamlede data bearbeides i algoritmer. Er ikke data som inngår i studien vurdert som fullt ut tilpasset og relevant for problemstillingen eller er innsamlet på en adekvat måte, vil ikke de statistiske resultatene være meningsfylte.

Et annet viktig forhold som må også vurderes, er om en statistisk signifikant p-verdi (vanligvis p<0,05) også er klinisk signifikant, etter­som de to begrepene ikke alltid er sammenfallende. [25] Riktignok vil enhver statistisk signifikant p-verdi med stor grad av sannsynlighet vise en reell forskjell mellom grupper eller assosiasjoner, men med et stort antall forsøkspersoner, vil de faktiske forskjellene eller assosiasjonene kunne være så små at de er uten praktisk klinisk betydning.