Epidermolysis bullosa

Epidermolysis bullosa (EB) er en gruppe af arvelige sygdomme, hvis fællestræk er skrøbelighed af overfladevæv, først og fremmest hud. Ved alle typer af EB ses tilbagevendende blæredannelser eller erosioner i hud, evt. også slimhinder, men der er stor variation i det kliniske billede af EB. Den histo-patologiske baggrund for hudsymptomerne er brist i den normale binding mellem cellerne i overhuden (epidermis) og den underliggende læderhud (dermis). Der optræder en spaltning (splitting) af basalmembranen i epidermis. Jo dybere beliggende dette »split« er, desto alvorligere symptomer. De sværeste former er svært invaliderende, og kurativ behandling findes ikke [3].

Der beskrives fire overordnede typer af EB, og klassifikationen baseres på lokalisationen af splittet i basalmembranen.

Junctional EB

Ved junctional EB optræder splittet i overhudens lamina lucida tæt på læderhuden. Som hovedregel er symptomerne vedvarende livet igennem, og hyppigt forekommende infektioner medfører en del ardannelse. Der skelnes mellem lokaliserede former, hvor der alene er vable- og sårdannelser på hænder, fødder, albuer og knæ, og generaliserede former med mere udbredte symptomer, der, udover hårtab, kan inkludere symptomer i spiserør, luftveje og urinveje. Junctional EB er oftest associeret med patologiske varianter af det gen, der koder for proteinet laminin-332 eller det gen, der koder for kollagen XVII. Arvegangen er autosomal recessiv. Ved junctional EB optræder i næsten alle tilfælde bullae og sår på mundhulens slimhinder. Kun sjældent er det ensbetydende med arvævsdannelser [4]. Derudover ses ved denne EB-type også emaljedysplasi i form af generaliseret emaljehypoplasi [5] (Fig. 1). Dette har baggrund i en dysfunktion af emaljens ameloblaster, og klinisk kan denne emaljedysplasi ikke skelnes fra det kliniske billede ved amelogenesis imperfecta (AI). Ligesom ved AI kan der være forskellige varianter af emaljemisdannelsen: nogle med helt tynd og jævn emaljeoverflade og andre med meget uregelmæssig og mere eller mindre pitted overflade, der i svære tilfælde kan maskere de normale konturer af den kliniske krone [6]. Et af de gener, der udtrykkes i ameloblasterne og er associeret med EB junctional (LAMB3), er også associeret med AI hypoplastisk type 1A.

Fokal dermal hypoplasi

Fokal dermal hypoplasi (FDH) er en sjælden, syndromal tilstand med afvigelser i såvel ektodermalt som mesodermalt deriverede væv. FDH er også kendt under navnet Goltz syndrom, og som betegnelsen FDH antyder, er der væsentlige hudsymptomer. De klassiske symptomer inkluderer desuden ekstremitetsdefekter, øjenmalformation og dysmorfe ansigtstræk. Abnormiteternei huden optræder som pletvise hudhypoplasier, herniering af subkutant fedt, hypoplastiske negle, sparsom hårvækst samt udslæt i huden omkring mund, næse og øjne. Desuden kan der optræde papillomer i slimhinder [8]. FDH er associeret med patogene varianter (mutationer) af genet PORCN, der sidder på X-kromosomet (Xp11.23), og som har betydning for signalering mellem celler (WNT signaling pathways). Et antal forskellige mutationer og deletioner er beskrevet [9]. Ved FDH er der tale om X-bundet dominant arvegang, hvorfor FDH oftest er letal for drengefostre. Hvis baggrunden for FDH er en postzygotisk mosaicisme (dvs. at kun nogle af fostrets/barnets celler har den patogene variant af PORCN), er også drengebørn levedygtige [10].

FDH vil ofte indebære både kraniofaciale afvigelser og dentale anomalier foruden mere eller mindre iøjnefaldende hudforandringer i ansigtet [11]. De dysmorfe ansigtstræk inkluderer en universel ansigtsasymmetri, en hypoplastisk og uregelmæssig næsefløj, der oftest optræder unilateralt, og morfologiske afvigelser i ydre øres foldninger i forening med, at ørerne er lavt satte og anteverterede. Desuden ses et underudviklet mellemansigt og en markeret hage. Dentitionen er præget af varierende grader af emaljehypoplasi, hvilket medfører dels en uregelmæssig overflade på tandkronerne, dels en afvigende kronemorfologi (Fig. 2). Den afvigende kronemorfologi kan optræde som generaliseret eller regional mikrodonti eller atypisk kronefacon med fx talon cusps, markante hak i incisialkanten (incisal notching) af incisiver og hjørnetænder eller meget irregulære ydre konturer af præmolarer og molarer [12]. Det skal bemærkes, at tændernes emalje på trods af uregelmæssighederne må antages at have normal hårdhed og styrke. Hypodonti er også almindeligt forekommende, og der kan være forsinket eruption af tænder. De dentale symptomer er oftest mere dominerende og alvorlige i den ene side end i den anden side af mundhulen, hvilket reflekterer den asymmetri, der generelt er i symptombilledet ved FDH [12].

Den eksisterende faglitteratur om FDH er sparsom, ikke mindst når det gælder rapportering af tandlægelig behandling. For børn med FDH gælder som for andre, at det er væsentligt at undgå cariesudvikling gennem opretholdelse af en god mundhygiejne. De restorative behandlingsprincipper, der er relevante for børn med FDH, vil i hovedtrækkene være de principper, der gælder for behandling af børn og unge med AI af hypoplastisk type (se dette blads artikel om AI). Som beskrevet ovenfor er emaljen ved FDH netop hypoplastisk, og prognosen for tænder og tandsæt er normalt god, hvis »almindelig« tandsygdom undgås. Der kan opnås god binding af plastmaterialer til emaljen, når der er behov for med kompositplast at udbygge tænder til normal morfologi. I et vist omfang kan der hos den unge voksne også blive behov for kroneprotetisk behandling. I områder med agenesi eller ekstrem grad af mikrodonti kan desuden implantatbaseret protetik blive relevant. Protetiske behandlinger på unge voksne med FDH kan være ganske omfattende og vil med rimelighed kunne tilbydes som et specialiseret behandlingstilbud i de odontologiske videncentre.

Osteogenesis imperfecta

Osteogenesis imperfecta (OI) er en bindevævslidelse, karakteriseret ved knogleskørhed og en øget risiko for low-impactfrakturer [13]. Symptomerne ved OI kan omfatte varierende grader af skeletdeformitet, blå sclerea, høretab og forstyrrelser i tanddannelse. Skeletsmerter og fysisk funktionsnedsættelse forekommer hyppigt [14] [15] [16]. OI er i de fleste tilfælde forårsaget af genetisk betinget defekt i kollagen type 1. Dette protein udgør en væsentlig del af kroppens bindevæv. I Danmark skønnes prævalensen af OI at være 11 pr. 100.000 [17]. Den klassiske OI-klassifikation omfatter fire kliniske undertyper (I-IV): type I (lette og mindre knogledeformiteter), type II (alvorlige knogledeformiteter og perinatal død), type III (meget kort statur og alvorlige, fremadskridende knogledeformiteter) og type IV (mildt påvirket vækst og moderate knogledeformiteter)[18]. OI type I er den hyppigst forekommende type, og denne type er associeret med kvantitative afvigelser i kollagen 1 i modsætning til de øvrige typer, der er karakteriseret ved kvalitative afvigelser i kollagen 1 [13]. Den klassiske opdeling af OI i fire typer er i nyere tid erstattet af mere differentieret klassifikation baseret på det stadigt større kendskab til den genetiske baggrund for OI [19]. Der findes ikke nogen kurativ behandling, og den enkelte patient har en konstant udfordring i at takle sine handikap og funktionsbegrænsninger [20]. Børn med de sværere former for OI modtager antiresorptiv (bisfosfonat) behandling med henblik på at reducere forekomsten af frakturer. De får i mange tilfælde indsat intramedullære stave, der bidrager til udretning af krumme ekstremiteter og så vidt muligt opretholdelse af en gangfunktion. Lavdosis bisfosfonatbehandling ordineres også til en del af voksengruppen, hvor håndtering af skeletsmerter er i fokus.

Hos ca. 25 % af personer med OI er der dentale symptomer i form af dentinogenesis imperfecta (DI) [21]. Det er i næsten alle tilfælde personer med de sværere OI-former (OI type III-IV), der også har DI. Ved DI er dentinen dysplastisk pga. de kollagenabnormiteter, der kendetegner OI, enten som et reduceret kollagenindhold (kvantitativ kollagendefekt) eller som fejlkonstrueret kollagen (kvalitativ kollagendefekt), hvor irregulariteten i det histologiske billede af dentinen tiltager med tiltagende sværhedsgrad af OI [22] [23] [24]. Klinisk vil der ved DI ses cervikal konstriktion og pulpaobliteration foruden en gullig, grålig eller brunlig kronefarve (Fig. 3). Tænder med DI anses for i sammenligning med andre tænder at have en øget risiko for kronefrakturer. Dette kan være i form af cervikale kronefrakturer og efterfølgende tandtab [21]. En hyppig dental problemstilling ved de sværere OI-typer er desuden eruptionsvanskeligheder med specielt impakterede anden-molarer [23]. Hos personer med de sværere former for OI ses også en øget forekomst af malokklusion i form af mandibulært overbid og åbent bid [25] [26]. Ortognatkirurgisk behandling kan være aktuel, evt. som osseodistraktion på maksillen, der hos visse kan kræve ganske store avanceringer [27]. Behandling med implantatbaseret protetik ser ud til at kunne gennemføres med en god prognose, dog kun vurderet på et begrænset antal rapporter [28]. Mange børn og voksne med OI bliver nu om dage behandlet med lavdosis antiresorptive medicinske præparater enten som frakturprofylakse eller som led i en reduktion af skeletsmerter. Den bekymring, der kunne være i forhold til evt. induktion af medicinsk betinget osteonekrose i kæberne hos personer med OI, har til nu vist sig delvis ubegrundet. Dog anbefales, at fx tandekstraktioner ikke foretages umiddelbart før eller efter infusion af bisfosfonat [29] [30].

X-bunden hypofosfatæmi

X-bunden hypofosfatæmi (XLH) er karakteriseret ved en utilstrækkelig mineralisering af knogler og tandvæv pga. unormalt tab af fosfat via nyrerne [31]. XLH er den mest almindelige af de arvelige former for hypofosfatæmi, og sygdommen er forårsaget af mutationer i genet, der koder for en fosfatregulerende endopeptidase, der særligt udtrykkes i knogle og dentale væv (PHEX). Hos børn kaldes sygdommen X-bundet hypofosfatæmisk rakitis (XLHR) [32]. I Danmark er prævalensen af XLH 4,8:100.000 [33]. De typiske kliniske træk hos personer med XLH er begrænset legemshøjde, korte underekstremiteter, knoglesmerter og skeletdeformiteter. Bl.a. ses deformering af vægtbærende ekstremiteter (hjulben) og rakitisforandringer i form af hævede metafyser. Voksne med XLH udvikler med alderen ofte mineraliserende entesopatier og slidgigt, begge dele forbundet med smerter. Den traditionelle medicinske behandling består af fosfattilskud og aktivt vitamin D (calcitriol eller alfacalcidol). Siden 2018 har det været muligt at behandle børn med XLH med Burosumab©. Burosumab© er et humant, monoklonalt antistof, som er i stand til at binde Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) og dermed hæmme dets aktivitet. Nedsat FGF23 aktivitet influerer positivt på nyrernes reabsorption af fosfat, og den ugunstige fosfatudskillelse bremses [34]. For nuværende er behandlingen tilgængelig i Danmark for børn og unge fra etårsalderen.

Patienterne med XLH bliver ofte ramt af abscesdannelse på tænder, der tilsyneladende er intakte og uden umiddelbare tegn på patologi [35] [36] [37] [38]. Antallet af endodontisk påvirkede tænder stiger med stigende alder, og hos ældre individer med XLH er det et typisk træk, at alle eller næsten alle tænder i underkæbefronten er rodbehandlede [39] (Fig. 4). Baggrunden for denne udvikling er antagelig en dysplastisk dentin, hvor histologiske studier har påvist et forstørret prædentinlag samt en irregulær og dårligt organiseret dentin med store interglobulære hulrum [40]. Det er dog sandsynligt, at også emaljemisdannelser kan spille en rolle for udvikling af pulpanekrose og infektion ved XLH. Analyser af emaljeoverfladen ved hjælp af scanning elektronmikroskopi (SEM) har demonstreret en irregulær let hypoplastisk emalje hos personer med XLH. Irregulariteten kan have karakter af nogle dybe mikrokløfter ind i emaljen og antagelig være indgangsporten for infektion af de underliggende væv [37].

Patienterne med XLH vil ofte have behov for endodontisk behandling [39]. Disse kan gennemføres efter gængse principper, og det mest særegne er det forhold, at den endodontiske behandling ofte skal udføres på tilsyneladende intakte tænder. Da mikroporøsiteter i emaljen antagelig kan disponere for inficering af de underliggende væv, kunne der være en vis logik i at forsegle de kliniske kroners overflade med resin (ekstenderet fissurforsegling). Metoden er tidligere anbefalet af andre [37]. Øjensynligt har behandlingen med Burosumab ikke nogen effekt på de dentale symptomer ved XLH [41].

Hypofosfatasi

Hypofosfatasi (HPP) er en sjælden knoglemetabolisk sygdom, der er karakteriseret ved nedsat aktivitet af det vævsuspecifikke enzym, alkalisk fosfatase (Tissue Non-Specific Alkaline Phosphatase,TNSALP). TNSALP spalter difosfater, hvorefter monofosfater sammen med calcium danner den hydroxylapatit, der er afgørende for mineralisering af knogler og dentale væv. Den nedsatte aktivitet af TNSALP ved HPP bevirker derfor en mangelfuld mineralisering af knogle og tænder. De kliniske symptomer varierer fra meget milde symptomer til ekstremt svære symptomer, der er uforenelige med liv [42]. Traditionelt opereres der med seks forskellige kliniske former for HPP: perinatal HPP, der er den sværeste form og forbundet med høj dødelighed, idet skelettet er uhyre mangelfuldt mineraliseret; infantil HPP, der debuterer før seksmåneders-alderen og medfører dårlig trivsel, muskelsvaghed, kramper, kraniesynostoser, nefrocalcinose samt rakitisforandringer i bl.a. rørknoglernes metafyser; juvenil HPP, der debuterer i perioden fra seksmåneders- til 18-årsalderen, og hvor symptombilledet varierer, men ligner det, der ses ved infantil HPP. Yderligere ses tidligt tab af primære tænder; adult HPP, der debuterer senere, evt. først omkring 50-årsalderen og da optræder med symptomer i form af muskelsvaghed, skeletsmerter, nedsat fysisk formåen, frakturer m.m. [43].

Prævalensen for perinatal og infantil HPP er meget lav (1:300.000), mens mild HPP forekommer relativt hyppigt (1:6.500) [44]. Arvegangen ved de sjældne, perinatale og infantile typer er autosomal recessiv, mens de øvrige, mildere typer af HPP i højere grad har en autosomal dominant arvegang [45]. Den lægelige behandling af patienter med HPP er normalt ikke kurativ, men må tilpasses symptombilledet hos den enkelte patient. I de senere år er der introduceret en mulighed for til yngre personer med HPP at indgive et enzym-substitutionspræparat, Asfotase, som har vist sig at øge knoglemineraliseringen markant og at forbedre overlevelsesmulighederne for de sværest ramte børn med HPP [46].

Det klassiske dentale symptom ved HPP er spontan eksfoliation af primære tænder, typisk startende med underkæbeincisiver. Tænderne kan eksfolieres meget tidligt, 1-3-årsalderen, det sker uden gingival inflammation eller infektion, og der optræder ikke den normale fysiologiske resorption af roden. Fænomenet optræder ved alle HPP-typer og kan ved de mildere former være det første kliniske tegn på HPP [47]. Baggrunden for tandtabet er dysplasi af rodens cementlag, der i varierende grad kan være acellulær [48]. Hos visse patienter med de alvorligste typer af HPP ses også emaljedysplasi i form af svær emaljehypoplasi, ligesom der nogle steder antydes forstyrrelser i dentindannelsen [47] [48] (Fig. 5, A-C). På dental røntgen kan bemærkes et øget volumen af både krone-pulpakammeret og rodkanalerne, og rødderne kan være kortere og mere spinkle end normalt (Fig. 5, D,E). Teenagere og voksne med HPP kan opleve, at også permanente tænder rammes af fæstetab, løsning og i sidste ende tandtab, som ikke er betinget af parodontitis. Det marginale knogleniveau kan selv hos yngre individer med HPP forsænkes ganske dramatisk. En del voksne med HPP vil på denne baggrund kunne få behov for tandprotetisk behandling. Implantatprotetik vil være et attraktivt valg for de fleste. Der eksisterer i PubMed kun rapportering af tre patienttilfælde, og de udviser alle meget tilfredsstillende resultater efter syv års observationstid eller mere [49] [50].

Konklusion

Emalje- eller dentindysplasi kan optræde ved sjældne sygdomme og kan medføre ekstraordinære tandbehandlingsbehov. Dette tilsiger henvisning til de odontologiske videncentre med henblik på faglig sparring om diagnostik og behandling. Nogle af patienterne med disse tilstande vil have behov for et specialiseret behandlingstilbud, der gennemføres i regi af de odontologiske videncentre. Andre vil kunne få indfriet deres behandlingsbehov i primærsektoren. Denne sidstnævnte gruppe vil i kraft af deres grundlidelse kunne visiteres til et regionalt tandplejetilbud efter sundhedsloven § 166, stk. 3, hvis behandlingsomfanget er ekstraordinært stort og direkte relateret til den sjældne sygdom.