Innholdsstoffer i adhesivsystemer

Fra hovedfunksjonene i adhesivsystemer kan disse som nevnt deles inn i et etsemiddel, en primer og et adhesivresin. Etsemiddelet i ets og skyll systemer er som regel 35-37% fosforsyre. Primeren er sammensatt av hydrofile monomerer (for eksempel 2-Hydroksyetylmetakrylat (HEMA)), vanligvis i et hydrofilt løsningsmiddel som aceton, etanol eller vann. I selvetsende adhesivsystemer brukes det monomerer som er syrefunksjonalisert som regel med en eller flere fosfatgrupper. Adhesivet danner bindingen mellom preparert hard tannsubstans og for eksempel resinmatrisen i en kompositt. Adhesivet er vanligvis en blanding av dimetakrylat monomerer som for eksempel bisphenol A-glycidyl methacrylate (Bis-GMA), etoksylert bisfenol-A dimetakrylat (Bis-EMA) og trietyleneglykol dimetakrylat (TEGDMA). Tabell 1 viser de prinsipielle kjemikaliegruppene og deres funksjon i forskjellige adhesivsystemer. Figur 1 viser strukturformel av vanlige monomerer som benyttes i adhesivsystemene. I tillegg inneholder adhesivsystemene et initiatorsystem og i noen tilfeller uorganiske fyllpartikler [4].

Biologiske effekter av innholdsstoffer

Blant monomerene som brukes i adhesivsystemer er 2-hydroxyethylmethakrylat (HEMA) den man kjenner best. Monomeren er en hovedbestanddel i mange adhesivsystemer og det foreligger et stort antall forskningsartikler om dens effekter på levende celler. HEMA har lav molekylvekt (130 Da) og er en såkalt amfifil monomer. Som nevnt i innledningen gjør dette at den både kan binde til hydrofilt dentin og emalje og samtidig til hydrofobe monomerer i adhesivresinet. Disse egenskapen gjør HEMA til den i særklasse mest brukte primer og er en av hovedbestanddelene i de fleste adhesivsystemer, både selvetsende og ets-og-skyll adhesiver. Disse egenskapene gjør også at ikke-bundet monomer lettere kan lekke ut under og etter behandling og lett tas opp i levende celler [5].

Fra klinisk erfaring kjenner man godt til HEMA sitt potensial til å utløse kontaktdermatitt etter direkte kontakt med hud [6]. Slike reaksjoner kan være av irritativ eller allergisk natur [7]. Funn tyder videre på at det er vanlig med kryss-reaktivitet mellom akrylat-monomerer slik at individer sensibilisert for en monomer kan bli multi-allergske, og dermed ikke bør eksponeres for noen akrylatmonomerer [8].

Hovedtyngden av cellekulturstudier er utført med monomerer som til en viss grad er vannløselige, og dermed også løselige i cellekulturmedium. Mye av dagens kunnskap om metakrylater er derfor basert på studier av metakrylater som HEMA, metylmethacrylat (MMA) og TEGDMA. Resultatene tyder på at den elektrofile metakrylatgruppen som reagerer ved polymerisering også er den som gir opphav til toksisitet [9]. Ut fra en slik hypotese kan man anta at mange observasjoner gjort med enkelte metakrylater er overførbare til andre metakrylater, på lik linje med kryss-reaktivitet mellom akrylat-monomerer og sensibilisering beskrevet over. Eksponeringsdose og metakrylatgruppens reaktivitet (sterk til svak elektrofil; påvirkes av hele molekylstrukturen) [10][11] vil da være det avgjørende for utvikling av ovennevnte uønskede biologiske effekter.

I tråd med kliniske observasjoner av kontaktdermatitt ser mange metakrylat-monomerer ut til å kunne binde til cystein [9]. Cystein er en nukleofil aminosyre som finnes i de fleste proteiner i tillegg til tripeptidet glutathion (GSH). Binding av metakrylater til kroppens egne proteiner via cystein kan medføre konformasjonsendringer i proteinene som igjen gir opphav til kontaktallergi. En reaksjonsmekanisme via slike hapten-modifiserte proteiner er godt kjent fra andre elektrofile forbindelser [12]. Forutsatt en slik mekanisme så kan laboratoriestudier tolkes som at for eksempel TEGDMA er langt mer potent når det gjelder å gi kontaktallergi enn monomeren HEMA [9].

Den elektrofile egenskapen til metakrylat-monomerene som er nødvendig for god polymerisering, er vist å kunne aktivere forsvarsmekanismene i celler [13][14]. HEMA er vist å forstyrre redoks-balansen i eksponerte celler slik at forsvaret mot oksidativt stress styrkes og autofagikapasiteten øker. Oksidativt stress er en tilstand der prooksidanter dominerer over antioksidanter. Dette kan ha negative effekter på molekyler som for eksempel proteiner, lipider og DNA. Autofagi er prosessen som fjerner defekte mole­kyler og organeller i cellene. Andre studier tyder på at metakrylateksponering kan påvirke syntesen av betennelsesmediatorer [15]. Hvilken betydning slike effekter har på eksponerte individer er ikke klart, men det er nærliggende å tenke at det kan påvirke celler evne til å håndtere for eksempel bakterie infeksjoner. Da vil både riktig signalisering via betennelsesmediatorer og et tilgjengelig/velfungerende «autofagi-maskineri» være viktig. Generell cytotoksisitet [16], nedgang i GSH-nivå [17] og endringer i cellevekst [18] er andre funn som er rapportert i metakrylat-eksponerte celler.

En ulempe med HEMA er at den rapporteres å fremme vannopptak som kan føre til hydrolyse av bindinger mellom materiale og tann og redusere festet over tid [19]. Med dette og HEMA sitt velkjente allergipotensial som bakgrunn har det vært eksperimentert med akrylamidbaserte monomerer som et alternativ. I forhold til biologiske effekter og eksponeringssituasjonen er det imidlertid lite data tilgjengelig, men alternativene er også er elektrofile forbindelser som vil kunne interagere med celler på en uheldig måte. Nøyaktig beskrivelse av disse akrylamidbaserte forbindelsene er heller ikke alltid oppgitt fra produsenten av adhesivsystemet. Dermed er det vanskelig å vurdere det toksiske potensialet.

Andre metakrylatmonomerer som ofte er oppgitte innholdsstoffer er BisGMA og UDMA. Det foreligger langt mindre kunnskap om effekt av disse på levende celler, men fra hypotesen om at meta­krylatgrupper generelt gir samme reaktivitet så kan effekter som er observert for andre metakrylater forventes. Stor forskjell i vann- og fettløselighet kan imidlertid gi stor forskjell i hvilke subcellulære områder molekylene vil kunne påvirke. Andre reaktive grupper i molekylene, som for eksempel karboksylat og fosfat i sure monomerer, vil også kunne påvirke en toksisk respons.

BisGMA syntetiseres med utgangspunkt i Bisfenol-A (BPA). På bakgrunn av dette har det vært bekymring knyttet til mulig forurensing i og utlekk av hormonhermeren BPA fra resinbaserte tannmaterialer som inneholder BisGMA. I en studie fra 2018 bekreftes det at BPA kan lekke fra slike materialer, men det konkluderes også med at BPA utlekket gir et nær ubetydelig bidrag i forhold til den totale BPA-dosen man normalt utsettes for. Bidraget fra denne eksponeringen synes derfor ikke å ha betydning for uønskede helseeffekter relatert til BPA-eksponering [20]

Det er som nevnt lite kunnskap om toksisitet av de mange syre-­funksjonaliserte monomerene som brukes i selvetsende- og universal-adhesiver. Det finnes laboratoriestudier som viser celledød, cellevekstendringer, DNA-skade i celler eksponert for ekstrakt fra forskjellige universaladhesiver etter herding [21]. Det er ikke gjort analyser av utlekk fra disse adhesivsystemene, så hvilke innholddsstoffer som er årsak til effektene er ikke kjent. Studien viser også stor variasjon mellom forskjellige produkters effekt på celler. Dette understreker kompleksiteten og variasjonsmuligheten i materialene. For å få bedre oversikt over det toksiske potensiale som ligger i disse materialene er det er behov for mere forskning. Kunnskap om sammensetning, enkeltmonomerers effekt på celler, utlekk fra materialene og materialegenskaper som for eksempel pH [22] er i dag mangelfullt når det gjelder selv­etsende- og universal-adhesiver.

Eksponering for adhesivsystemenes komponenter i klinikken

Uønskede biologiske effekter av adhesiver avhenger i tillegg til kjemikalienes direkte innvirkning på celler og vev (toksikodynamikken), av eksponeringsdose og eksponeringsvei (toksikokinetikk). Fravær av eksponering gir naturligvis ingen toksisk effekt. Å holde eksponeringen på lavest mulig nivå vil derfor alltid være en god strategi for å unngå uønskede biologiske effekter. Med dette som utgangspunkt, vil operatørens teknikk kunne ha stor betydning for å redusere faren for uønskede effekter både for pasient og tannhelsepersonell.

Etsing med forforsyre i dype, pulpanære kaviteter (restdentintykkelse < 0,5mm) kan potensielt skade pulpavevet. Avstand til pulpa er en vanskelig vurdering og teknikker som innebærer selektiv fjerning av kariøst dentin [23][24] kan være svært nyttig for å unngå skade på pulpa. Diffusjon gjennom dentin vil i tillegg til dentintykkelse avhenge av tid som syren ligger på og styrken. Dermed vil skylling etter etsing også kunne være av betydning for å redusere eventuell skade. Selektiv ets er en måte å redusere syrepåvirkningen i dype kaviteter ved at emaljekanten først eksponeres for syren (10-15 sekunder) før hele kaviteten fylles med etse-gel som skylles bort etter maksimalt 5 sekunder. Produsenter av adhesiver anbefaler vanligvis at man skyller like lenge som syren har ligget på tannsubstansen (5-15 sekunder). For trygg bruk generelt må produsentenes anvisninger for materialene følges.

Laboratoriestudier har vist at HEMA kan diffundere gjennom dentin relativt raskt [25]. Eksponering av pulpavev hos pasient er derfor viktig å være oppmerksom på. Etter herding er det naturligvis bare restmonomer som vil kunne diffundere, så god herding vil redusere denne eksponeringen. En fordel som nevnes ved 3 stegs ets-og-skyll er at man ved tørrblåsing har bedre kontroll på fjerning av overskudd av primer og løsemiddel. Analyser av pasienters saliva etter behandling viser også målbare konsentrasjoner av HEMA [26]. Primer applisert utenfor aktuelt område eller lekkasje av ikke-herdet monomer kan være årsak til dette. Nøyaktighet ved påføring og god herding av adhesivet vil kunne begrense eksponering av munnslimhinner/gingiva. Bruk av kofferdam vil også kunne begrense utilsiktet eksponering av slimhinner ved påføring.

At HEMA og andre metakrylater kan gi kontaktdermatitt etter direkte hudkontakt er tidligere nevnt [8]. Fokus på«no-touch» teknikk for de som håndterer materialene gir redusert hudeksponering og dermed redusert fare for sensibilisering. Her er det også viktig å være oppmerksom på at de fleste hansker kun gir begrenset beskyttelse [27].

I tillegg til de nevnte eksponeringsveiene er det registrert HEMA i luften på tannklinikker [28][29]. HEMA er relativt flyktig og kan til en viss grad dampe av fra primer ved tørrblåsing (fjerne løsemidler; etter primer og etter adhesiv før lysherding). Selv om luftkonsentrasjonene er relativt lave så vil en eksponering av tannhelsepersonells luftveier kunne ha betydning da de oppholder seg i lokalene daglig og vil eksponeres over lang tid. Bruk av vakum-sug ved tørr-blåsingen og god ventilasjon i lokalene, kan redusere denne eksponeringen.

Selvetsende adhesivesystemer inneholder monomerer som er substituert med en eller flere fosfat- eller karboxylatgrupper (sure monomerer). 10-Methacryloyloxydecyl dihydrogen phosphate (10-MDP) og glycero-phosphate dimethacrylate (GPDM) er to vanlige sure monomerer i selvetsende adhesivesystemer. I likhet med de akrylamidbaserte monomerene så foreligger det lite data på eksponering for disse monomerene. Adhesivsystemer som bruker disse monomerene inneholder i hovedsak også HEMA, de er altså ikke HEMA-frie.

Mange adhesivresinmonomerer som for eksempel TEGDMA, BisGMA og UDMA er større, mindre vannløselige og mindre flyktige molekyler sammenlignet med HEMA. Dette betyr at det må forventes lavere eksponering av pulpa, oral slimhinne og luftveier sammenlignet med HEMA. Eksponering ved direkte kontakt påvirkes imidlertid ikke av disse faktorene, og i laboratoriestudier synes flere av disse å være mer toksiske enn HEMA. Direkte hudkontakt bør derfor unngås. Ved søl på hansker bør de raskt skiftes.

I tillegg til alle kjente innholdsstoffer i de omtalte materialene kan kjemikalier som bare finnes i mindre mengder være til stede uten at de er beskrevet i sikkerhetsdatabladet. For eksempel må CRM (kreftfremkallende, reproduksjonstoksisk og mutagent) i kategori 1 eller 2 bare deklareres når innholdet er over 0,1 vektprosent. For innholdsstoffer som er etsende eller irriterende, er grensen 1 vektprosent [30][31]. Noen kjemikalier kan også være bare delvis beskrevet i sikkerhetsdatabladet for produktet eller omtalt som «hemmelig». Om det for eksempel oppstår allergisituasjoner og man mistenker dentalprodukt som årsak kan det derfor være nødvendig med henvendelse til produsent (ev. via importør) for å avdekke andre innholdsstoffer enn de som er oppgitt i sikkerhetsdatabladet. Generelt bør tannlegen følge bruksanvisningene og ta sikkerhetsadvarsler angående farlige substanser på alvor.

Oppsummering/konklusjon

Dentale adhesivsystemer ble introdusert for mer enn 70 år siden og har gjennomgått en omfattende utvikling. I moderne tannbehandling står adhesive teknikker helt sentralt, og materialene benyttes i et bredt spekter av behandlingsmetoder. Adhesivsystemer er en gruppe av svært komplekse materialer med stor variasjon på innholdsstoffer. Mange av innholdsstoffene har et tydelig potensial til å skade celler og vev. Allergiske reaksjoner er blant de vanligst rapporterte., Med god kunnskap om innholdsstoffenes toksisitet og håndtering med fokus på å begrense eksponering av pasient og tannhelsepersonell, er det liten fare for skadelige effekter.